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过去十年，多发性骨髓瘤（MM）的治疗有了很大进步，新药daratumumab的出现为MM患者提供了新的选择。该药可能会为已接受过数种不同临床治疗方案失败的MM患者带来新的希望。

-- ASCO 专家Merry-Jennifer Markham博士

一项II期临床研究结果显示抗CD38抗体daratumumab单药对既往已经接受过多次化疗的MM患者治疗有效。该研究共纳入106例患者，既往至少接受过3个疗程化疗出现疾病进展，约三分之一的患者用daratumumab治疗有效，疾病进展平均延迟3.7个月。一年总生存率为65%。

2015年1月，美国大约有26850例新发多发性骨髓瘤患者。尽管MM的治疗最近取得很大进步，但该病仍不能被治愈，且最终所有患者都会出现耐药。诊断后存活5年的患者不超过一半。

该研究的主要作者SaadZafar Usmani博士说：“daratumumab对复发难治的MM非常有效，这些患者大部分既往已经接受过5种或5种以上疗法，目前对已接受过数种不同临床治疗方案失败的MM患者没有很好的治疗方法，希望该药的出现可以弥补这个遗憾。”

Daratumumab靶向作用于CD38抗原，该蛋白在骨髓瘤细胞表面高表达，在其它一些免疫细胞表面表达较低。该临床研究是迄今为止开展的最大规模单抗隆抗体作为单药治疗耐药多发性骨髓瘤患者有效的临床研究。该研究共纳入106例患者，既往平均接受过5种先前疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和化疗，但都出现了疾病进展。

中位随访9.4个月，29.2%的患者经daratumumab治疗有效，其中3例达完全缓解，治疗有效期平均为7.4个月。总的来说，从治疗到进展的中位时间为3.7个月，一年总生存率为65%。

Daratumumab的主要不良反应是输液反应，主要出现在在治疗早期，一般都可控制。事实上，仅有不到5%的患者因输液反应停止治疗。其他一些不良反应包括疲劳、血细胞计数下降、背痛和咳嗽。

Daratumumab和其他药物联用治疗MM的III期临床试验正在进行，以进一步巩固这一抗体对所有阶段疾病的作用。

2013年5月，FDA授予daratumumab治疗至少接受过3次疗法的复发/难治MM的突破性药物资格。这一资格加速了daratumumab治疗严重或致命疾病的发展和审查程序。

研究详情

【背景】

daratumumab（DARA）是一种人抗CD38IgG1κ单克隆抗体，对复发难治的多发性骨髓瘤（MM）有很好的疗效，且耐受性良好。该II期临床研究（NCT01985126）正在进行，主要评价单药DARA对既往至少已经接受过3种疗法MM患者的疗效，这些患者既往用过蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMiD），或对PI和IMiD双重耐药，前期研究结果已公布。

【方法】

MMY2002研究分2部分，是一项非盲、国际多中心研究。第一部分的1期，34例患者随机接受DARA8 mg/kg（n = 18），每4周1次，和16mg/kg (n = 16) ，每周1次，共8周，或每2周1次，共16周，然后每4周根据Simon-2期设计决定最佳有效剂量。随后，另外90例患者被纳入DARA16 mg/kg组。主要终点是独立检查（IRC）的总缓解率（ORR）。

【结果】

DARA 16 mg/kg组的研究数据已经公布（n=106）。纳入患者的基本特点是：中位诊断时间4.8年，既往平均接受过5次治疗，75%的患者ISS≥ 2。其中，96%患者末次治疗后复发，95%末次用PI和IMiD治疗复发，63%用泊马度胺治疗复发，48%用卡非佐米治疗复发，78%用烷化剂治疗复发。

不良反应（≥20%）包括：疲劳（39.6%）、贫血（33.0%）、恶心（29.2%）、血小板减少症（25.5%）、背痛（22.6%）、嗜中性粒细胞减少症（22.6%）和咳嗽（20.8%）。第一次输注期间输液相关反应（IRRs）主要是1/2级（3级占4.7%；没有发生4级反应），没有患者因IRRs停止治疗，5（4.7%）例患者因不良反应中止治疗。研究者评估的不良事件与DARA无关。

ORR（IRC评估）为29.2%，3例sCR，10例VGPR和18例PR，中位缓解时间为7.4个月。从治疗到进展的中位时间为3.7个月。中位总生存期未达到，1年OS率为65%。中位随访9.4个月，14/31（45.2%）名患者仍接受治疗。

【结论】

对于既往接受过数种不同治疗方案的MM患者（95%对PI和IMiD耐药），16mg/kg的DARA单药作用持久，可加深缓解且安全性良好。

英文摘要

Phase II study of daratumumab (DARA)monotherapy in patients with ≥ 3 lines of prior therapyor double refractory multiple myeloma (MM): 54767414MMY2002 (Sirius).（Abstract No: LBA8512）

Session Type：Oral Abstract Session

Background: DARA,a human anti-CD38 IgG1κ mAb, has single agent activity and is well-tolerated inrel/ref MM (Lokhorst HM et al. ASCO 2014). This ongoing phase 2 study(NCT01985126) evaluated DARA monotherapy in the FDA breakthrough therapy designation population: MM patients with ≥3 prior lines of therapy including a proteasome inhibitor (PI) and animmunomodulatory agent (IMiD), or double refractory to a PI and IMiD.Preliminary results are reported.

Methods: MMY2002 is a 2-part, open-label, international, multicenter study. In part 1 stage 1,34 patients were randomized to DARA 8 mg/kg (n = 18) q4w or 16 mg/kg (n = 16)qw x 8 wk, q2w x 16 wk, then q4w in a Simon-2-stage design to determine the most effective dose. Subsequently, 90 additional patients were enrolled in the16 mg/kg DARA group. The primary endpoint was overall response rate (ORR) by independent review (IRC).

Results: Data forthe 16 mg/kg DARA group are presented (n = 106). Baseline characteristics: median time since diagnosis, 4.8 y; median prior treatment lines, 5; 75% ISS ≥2. Refractory to: last line of therapy, 96%; last PI and IMiD, 95%;pomalidomide, 63%: carfilzomib, 48%; alkylating agents, 78%. Adverse events(AE; ≥ 20%) were fatigue (39.6%), anemia(33.0%), nausea (29.2%), thrombocytopenia (25.5%), back pain (22.6%),neutropenia (22.6%), cough (20.8%). Infusion-related reactions (IRR, 42.5%)were mainly grade 1/2 during first infusion (grade 3 4.7%; no grade 4). No patients discontinued study due to IRRs; 5 (4.7%) discontinued treatment due toAEs. None of these AEs were assessed by the investigator to be DARA-related.ORR (IRC assessed) was 29.2%, with 3 sCR, 10 VGPR, and 18 PR with a 7.4 month median duration of response. ORR was consistent across clinically relevant subgroups. Median time to progression was 3.7 months. Median overall survival has not been reached and the estimated 1-year OS rate is 65%. After a median follow up of 9.4 months 14/31 (45.2%) of responders remain on therapy.

Conclusions: In aheavily pre-treated MM population (95% refractory to last PI and IMiD), DARA at 16 mg/kg showed meaningful durable single agent activity, with deep responses and a favorable safety profile.

更多精彩>>>2015美国临床肿瘤学会（ASCO2015）