成人急性淋巴细胞白血病（ALL）是成人最常见的急性白血病之一，约占20%-30%。近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法的快速发展，在一定程度上提高了成人ALL的疗效。2017年8月，美国食品药物管理局（FDA）批准全球首个商业化CAR-T细胞产品Kymriah（Tisagenlecleucel）用于治疗复发或难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL），使得儿童及年轻成人r/r B-ALL缓解（CR+CRi）率达81％，1年OS率及EFS率分别达76％及50％。

* CR，完全缓解；CRi，血液学未完全恢复的完全缓解；OS，总生存；EFS，无事件生存期

近日，万众瞩目的“中华医学会第十七次全国血液学学术会议”盛大召开，诸多国内外专家共同探讨血液疾病的前沿进展。值此之际，医脉通诚邀中国医学科学院血液病医院王建祥教授接受采访，分享ALL领域的研究进展以及靶向CD19 CAR-T疗法的发展前景。

医脉通：ALL是较为常见的急性白血病之一，您作为2021版《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南》的通信作者，能否请您谈谈ALL的治疗现状和未被满足的临床需求？

王建祥教授：众所周知，ALL是一种常见的血液系统恶性疾病，可发生于各个年龄段，儿童时期是其中一个高发年龄段，从儿童、青少年期、成年到老年，ALL的发病率逐渐上升。

目前成人ALL的主要治疗措施为化疗和造血干细胞移植，费城染色体阳性（Ph+）ALL患者还可联合靶向药物治疗。总体疗效而言，儿童ALL的治疗效果较好，青少年至成年ALL的疗效随年龄的增加而逐步减低，主要表现为生存差，40岁以上ALL患者5年OS率不足20%，因此需要新的药物、技术及治疗策略来解决成人ALL疗效差和生存率低的难题，目前研究较多的是细胞免疫治疗。

医脉通：CAR-T细胞疗法的快速发展，在一定程度上提高了成人ALL的疗效。您作为首个中国自主知识产权靶向CD19 CAR-T药物赫基仑赛注射液（CNCT19）的主要研究者，能否请您谈谈该药在ALL治疗的优势如何？

王建祥教授：国内外研究者经过多年研究发现，CAR-T细胞有其独特结构，包括识别结构即“导航”，一个单克隆抗体的单链与一个T细胞激活单元，该结构可将修饰的T细胞导航至白血病细胞并引爆“炮弹”，从而杀灭白血病细胞。

目前靶向CD19的CAR-T疗法已在国际上获批，在国内处于研发过程中。合源生物研发的靶向CD19 CAR-T药物赫基仑赛，是首个具有中国自主知识产权、抗体+T细胞激活序列4-1BB分子的独特结构的CAR-T细胞产品，临床前的体内外试验均证实其可有效地靶向性杀伤B-ALL肿瘤细胞，在治疗r/r B-ALL患者的IIT研究中显示出初步疗效。基于此合源生物发起了多项注册性临床试验，在I/II期临床试验中，赫基仑赛不仅显示出令人鼓舞的疗效，而且在安全性方面较同类产品有一定的优势，无5级CRS和ICANS事件发生，3-4级CRS和ICANS的发生率较低。

* IIT，研究者发起的临床研究；CRS，细胞因子释放综合征；ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征

考虑到国内成人r/r B-ALL患者中未被满足的临床需求，以及国内尚无靶向CD19 CAR-T细胞产品获批，赫基仑赛由于其在IIT和I/II期临床试验中的突出疗效和安全性，于2021年被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入“突破性治疗药物（BTD）”，有望获得加速审评和上市，为广大r/r B-ALL患者提供新的有效的治疗选择。

医脉通：基于赫基仑赛的创新之处，您认为该靶向CD19 CAR-T药物可为患者带来怎样的获益？您对于赫基仑赛在临床的应用有何期待？

王建祥教授：为验证靶向CD19 CAR-T疗法的疗效，本人作为主要研究者，发起了一项赫基仑赛治疗成人r/r B-ALL的IIT临床研究。该研究共纳入2017年7月至2020年9月期间接受赫基仑赛细胞治疗的30例成人B-ALL患者，评估了27例患者3个月内的有效性。

研究结果显示，15例骨髓复发难治患者（其中11例难治）中14例获得CR/CRi，ORR达93.3%，其中CR率为80.0%，92.9%的缓解患者（13/14）达到MRD阴性，MRD转阴率为90.9%，说明患者在治疗后的残留病水平非常低，达到了非常好的深度缓解。此外，患者生存也得到明显改善，30例患者的中位OS为19.3个月，其中缓解的14例复发或难治患者中位OS为11.5个月，对比这部分患者既往较差的生存数据（2-6月），赫基仑赛的疗效值得肯定。

* ORR，总缓解率；MRD，微小残留病

在后续开展的I期临床研究中，赫基仑赛同样显示出较高的缓解，3个月内ORR为88.9%，3个月时ORR仍然可以达到56%。基于其可观的疗效，赫基仑赛有望成为国内首个上市具有自主知识产权的靶向CD19 CAR-T产品，可惠及中国r/r B-ALL患者以及其他B细胞肿瘤患者。

医脉通：您认为靶向CD19 CAR-T细胞疗法在ALL领域的前景如何，未来ALL领域还有哪些值得探索的研究方向？

王建祥教授：目前ALL经传统治疗后缓解期较短，复发率高，部分患者不容易达到缓解，或者复发之后很难再次达到缓解而成为难治性患者。因此，现阶段的首要目标是解决r/r ALL患者不易缓解和缓解深度不够的问题，下一步需根据患者个体情况完善治疗方案，优化治疗剂量和进行患者管理，不仅使r/r ALL患者可达到缓解，还需尽可能延长其缓解持续时间，从而达到改善患者长期生存的目的。

值得注意的是，CAR-T细胞疗法在开启全新的细胞免疫治疗时代的同时也产生了一系列临床问题，需要研究者不断探索和完善，如提高CAR-T治疗疗效的同时尽可能减轻其不良反应，以保证治疗安全，使患者从治疗中实现最大化获益。比如CD19 CAR-T细胞产品在治疗ALL时，在识别、杀伤肿瘤的过程中会激活T细胞，带来相应的不良反应；由于部分靶抗原不仅在白血病细胞或肿瘤细胞表达，在其他组织乃至正常组织上也有表达，CAR-T治疗时可能出现在靶脱瘤效应。如何使尽早识别和管理这些不良反应，是需临床关注的问题。

此外，CAR-T治疗如何与现有治疗如靶向治疗、免疫治疗等其他疗法有效结合，以维持T细胞的活力和加强CAR-T细胞的活性，在提高疗效的同时有效管控相关治疗中的不良反应，优化治疗流程、促进合理用药和实现对疾病的全流程管理，未来还有待进一步探索。

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王建祥教授

中国医学科学院血液病医院副所院长、白血病诊疗中心主任

国家血液病临床医学研究中心主任

中华医学会血液学分会前任主任委员

中国医师协会内科医师分会副会长

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员（2012-2015）

J Hematol & Oncol 副主编、Blood 编委、中华血液学杂志主编（2012-2016）

“杰青”、“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部突贡专家、国务院特贴专家

CD19、CD33 CAR-T主要研发者，白血病治疗领军人，预后分层、强化诱导、全程管理，显著改善了急性白血病的疗效

牵头制定《急性髓系白血病》、《急性淋巴细胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部诊治指南

NIH博士后杰出研究奖，第十届“吴阶平医学研究奖－保罗·杨森药学研究奖”一等奖，天津市科学技术进步奖一等奖 (第一完成人)