复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者的5年总生存（OS）率约为10%。原发难治性AML占初诊AML患者的10-40%；40-50%达到完全缓解（CR）的患者仍会复发。诱导治疗达到CR序贯异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）能使R/R AML患者的3年OS率达到40%，诱导治疗未达到CR序贯接受了allo-HSCT患者的3年OS率仅为19%。由此可见，诱导治疗达到CR对R/R AML患者的长期生存至关重要。基于此，大连医科大学附属第二医院闫金松教授及其团队开展了一项II期临床试验，探索了高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+硼替佐米（BHA）作为诱导方案在R/R AML患者中的疗效和安全性。

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研究方法

该II期、多中心、单臂临床试验（ChiCTR 2000029841）的患者纳入标准为年龄18-65岁；确诊为R/R AML；ECOG体能状态评分≤3。患者排除标准为急性早幼粒细胞白血病；AML存在髓外或中枢神经系统的浸润；肝/肾功能不全；不受控制的感染；接受了白血病的其他治疗；对研究药物过敏。纳入的R/R AML患者的诱导治疗方案为BHA；达到CR或完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi）且具有合适供者的患者，接受巩固治疗或allo-HSCT。BHA方案具体为：第1和4天，在高三尖杉酯碱输注前2小时，硼替佐米1.3mg/m²静注；高三尖杉酯碱4mg/m²，连续静注4小时以上，每天1次，连续5天；阿糖胞苷1.5g/m²，连续输注3小时以上，每天1次，连续5天。主要终点为BHA一个疗程后的CR/CRi率，次要终点为安全性评估和1年预估OS率。

研究结果

该研究从2019年5月-2022年3月招募了21例符合条件的R/R AML患者，其中13例为男性。所有患者（n=21）的中位年龄为42（范围：30-62）岁；6例为原发难治性AML，15例为复发性AML。在复发AML患者中，13例为首次复发，2例为第二次复发。对于细胞遗传学特征，7例患者为正常核型，7例为复杂核型，2例为t(8;21)(q22;q22.1)，1例为单倍体核型，4例为其他核型。对于二代测序结果，9例患者存在FLT3突变，其中6例为FLT3-ITD、1例为FLT3-ITD合并FLT3-TKD、2例为FLT3-TKD，部分患者还存在NPM1、DNMT3A、ASXL1、RUNX1、CEBPA和/或TP53突变。患者具体临床特征见表1。

表1.所有患者的临床特征

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01 疗效和生存数据

所有R/R AML患者接受BHA方案后的总缓解率（ORR）为52.4%（11/21），CR/CRi率为38.1%（8/21）。9例伴FLT3突变患者的ORR和CR/CRi率均为66.7%。在11例ORR患者中，5例CR（23.8%）、3例CRi（14.3%）和3例部分缓解（PR，14.3%）。在3例PR患者中，1例接受了BHA的反复治疗后达到了CR，但拒绝了进一步治疗，1例接受了地西他滨联合阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子（CAG）的化疗方案，1例接受了挽救性的allo-HSCT。难治性（n=6）和复发性（n=15）患者的ORR分别为50%（3/6）和53.3%（8/15，P=0.77），CR/CRi率分别为33.3%（2/6）和40%（6/15，P=0.30），均无显著差异。在12例不伴FLT3突变的患者中，仅有2例达到CR（16.7%），3例达到PR（25%）；但在9例伴有FLT3突变的患者中，6例达到了CR/CRi（66.7%）。在进入该临床试验前，5例伴FLT3突变患者已接受了含索拉非尼的化疗方案，但最终进展为R/R AML。该结果表明，在伴FLT3突变的R/R AML患者中，即使索拉非尼无效，BHA作为挽救疗法也是有效的。具体疗效结果见表2。

表2.所有患者接受一疗程BHA方案后的疗效数据

中位随访时间7.0（范围：0.9-30.1）个月，所有患者的1年预估OS率为27.8%，中位OS为7.0（范围：0.9-30.1）个月。无论是否伴有FLT3突变，患者的1年预估OS率分别为44.4%和16.7%（p=0.12）。在8例达到CR/CRi的患者中，1年预估OS率为62.5%，中位OS为9.3（范围：1.9-30.1）个月，1年预估无复发生存（RFS）率为50%，中位RFS为5.1（范围：0.6-29.3）个月。难治性（n=6）和复发性（n=15）AML患者的1年预估OS率分别为25%和33.3%（P=0.93）。9例伴FLT3突变患者和12例不伴FLT3突变患者的1年预估OS率分别为44.4%和16.7%（P=0.12），中位OS分别为7.5（范围：2.4-30.1）个月和4.9（范围：0.9-21.1）个月（图1）。

图1.所有患者的OS（A）和RFS（B）结果

02 安全性数据

在诱导治疗过程中，所有患者（n=21）的最常见不良事件（AE）是感染。感染事件包括发热性中性粒细胞减少症（90.5%）、肺炎（33.3%）、败血症（9.5%）和导管相关感染（4.8%）。其他常见的任何级别非血液学AE包括低蛋白血症（81.0%）、恶心（57.1%）和低钾血症（52.3%）。常见的3/4级非血液学不良事件为感染（90.5%）、低钾血症（14.3%）、低钙血症（14.3%）和粘膜炎（9.5%）。BHA方案的耐受性良好，未出现化疗相关死亡。

研究结论

该研究表明，BHA方案是一种耐受性良好且有效的诱导方案，其能使R/R AML的ORR达到52.4%，其中CR/CRi率为38.1%。值的注意的是，在伴FLT3-ITD或FLT3-TKD突变的R/R AML患者中，BHA方案的CR/CRi率达到了66.7%，BHA方案在伴FLT3突变AML患者中的疗效显著，但该结果还需要大规模临床试验的数据支持。

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闫金松教授

医学博士，主任医师，三级教授，博士研究生导师

大连医科大学附属第二医院内科学教研室副主任（主持工作），血液科学科带头人

辽宁省造血干细胞移植医学中心主任

辽宁省青年名医

辽宁省“兴辽英才”特聘教授

中华医学会血液专业委员会委员

辽宁省医学会血液专业委员会主任委员