疫苗是预防和控制感染最有效和最安全的干预措施，对于保护严重感染风险增加的个体非常重要，包括接受改善病情抗风湿药（DMARDs）治疗的患者。然而，DMARDs疗法也会影响免疫系统，导致免疫应答受损。了解各类DMARDs与疫苗的相互作用，有助于临床合理安排疫苗接种类型和接种时机，以更好更安全地发挥疫苗的作用。

近日，自然子刊Nat Rev Rheumatol.（影响因子33.7）中，一篇综述以流感和SARS-CoV-2疫苗为侧重点，重点阐述了DMARDs对疫苗接种的影响，并探讨了可能的影响机制。

重点一览：

理想情况下，疫苗激发抗原呈递细胞与T细胞和B细胞之间的相互作用而发挥疗效；某些DMARDs干扰这些相互作用，导致疫苗免疫应答和对感染的保护力降低。

在风湿疾病患者中，流感和SARS-CoV-2疫苗的免疫原性通常会降低，这取决于疫苗接种期间使用的DMARDs类型。

少数DMARD显著抑制对机体这两种疫苗的免疫应答（如B细胞耗竭疗法或吗替麦考酚酯），而一些DMARDs可能无影响（包括IL-6抑制剂和羟氯喹）。

某些DMARD（包括TNF抑制剂、甲氨蝶呤和糖皮质激素）对疫苗免疫应答的影响可能取决于疫苗类型或使用的DMARDs剂量。

DMARDs对疫苗免疫原性的影响

在各种大型登记研究中，DMARDs的使用与流感和SARS-CoV-2感染的不良结局相关。因此，接受DMARDs治疗的患者是从疫苗接种中获益最多的人群之一。然而，问题仍然是疫苗在这一群体中是否像在一般人群中一样有效。因此，大量研究评估流感疫苗和SARS-CoV-2疫苗在接受DMARDs治疗的患者中的免疫原性和疗效（表1）。

表1 DMARDs对流感和SARS-CoV-2疫苗免疫原性的影响

DMARDs影响疫苗免疫原性的潜在机制

抗原呈递细胞（APCs）、T细胞和B细胞之间的相互作用是疫苗体液和细胞应答的重要环节。各种数据表明，部分DMARDs（包括B细胞耗竭疗法、糖皮质激素、甲氨蝶呤、TNF抑制剂、JAK抑制剂、利妥昔单抗和阿巴西普）可能会干扰与上述免疫反应有关的免疫过程。例如，对于APCs，部分DMARDs可减少循环细胞的数量，降低它们对Toll样受体（TLR）刺激的敏感性，损害它们的成熟或迁移能力，降低重要细胞表面蛋白的表达，并抑制细胞因子的产生；对于T细胞，部分DMARDs可减少循环T细胞的数量，抑制向重要T细胞亚群（如T辅助1细胞[TH1]和滤泡辅助T细胞[TFH]细胞）的分化，并促进向其他亚群（如调节性T细胞（Treg）细胞）的分化；最后，在B细胞中，许多DMARDs可以减少循环B细胞的数量，抑制B细胞与T细胞的相互作用和B细胞增殖，下调免疫球蛋白的合成，并干扰B细胞分化为记忆B细胞和浆细胞。

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图1 DMARDs对疫苗免疫应答的潜在影响

可能影响疫苗免疫应答的其他因素

一般来说，由于疾病活动和治疗，全身性疾病患者的疫苗应答被影响的风险增加。全身性疾病和现有治疗方案种类繁多，因此在疫苗接种中必须考虑到疾病、器官表现、疾病活动性和治疗强度。活动性全身性疾病（包括疾病新发表现或复发）、重要器官受损、使用大剂量和多种免疫抑制剂、伴有合并症、伴中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症都会增加疫苗免疫应答受损的风险。

值得注意的是，风湿疾病类型似乎对疫苗应答的影响较小，即疾病活动性低且未接受DMARDs治疗的患者与健康个体具有相似的疫苗应答。众所周知，年龄是疫苗应答受损的危险因素，但年龄对SARS-CoV-2疫苗免疫应答的影响相对较小。年龄或性别是否也会干扰DMARDs对疫苗应答的影响，目前很难评估。

综上所述，部分DMARDs影响免疫应答的作用使疫苗的应答受损。因此，相比于健康个体，疫苗接种虽然仍可以为DMARDs使用者提供一定程度的保护，但预防效率较低。强有力的证据表明，B细胞消耗疗法、环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和阿巴西普治疗下，疫苗应答受损。而糖皮质激素、甲氨蝶呤、TNF抑制剂和JAK抑制剂是否损害疫苗应答尚无足够证据供参考，可能与药物剂量、接种时间以及疫苗是否引起记忆反应有关。

参考文献：van Sleen Y, van der Geest KSM, Huckriede ALW,et al. Effect of DMARDs on the immunogenicity of vaccines[J]. Nat Rev Rheumatol. 2023 Sep;19(9):560-575. doi: 10.1038/s41584-023-00992-8. Epub 2023 Jul 12. PMID: 37438402.