作者：许锦彪南昌大学第一附属医院高新医院

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约30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在就诊时已达到Ⅲ期，即局部晚期。III期NSCLC是一个异质性极高的患者群体，肿瘤的大小（T1-4）及淋巴结受累情况（N0-N3）差异很大，从而导致生存、预后、疾病负荷及治疗方式均可能存在较大差异。临床上对于III期患者，首先要确定是否可手术治疗。判断是否可手术的标准在学术界已有共识，一般认为，IIIA4、IIIB及IIIC为不可切除，而IIIA3为潜在可完全切除。对于不可切除的III期患者，根治性同步放化疗后度伐利尤单抗维持治疗1年是目前的标准治疗。仍有很多研究在探索中以期提高患者生存期。例如，对于驱动基因阳性III期不可切除肺癌患者，靶向治疗联合放疗是否优于免疫治疗联合放疗？最近我院收治了一例III期不可切除肺癌患者，我们采用了靶向治疗联合放疗，现分享给大家。

患者一般情况

患者女性，69岁。咳嗽咳痰、胸痛3月，于2022年6月12日首次入我院我科。2022年6月14日胸腹部CT：右肺上叶不规则形肿块影（5.6×4.6cm），相应支气管闭塞。纵膈及右肺门多发淋巴结转移（大者约2.2×1.2cm）。颅脑MRI、骨扫描：未见异常。6月14日经皮肺穿刺活检病理。

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图1 CT结果

6月20日肺组织病理：非角化型鳞状细胞癌。6月21日基因检测：EGFR 19缺失突变（57.8%）。

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图2 检测结果

该患者最终诊断为：肺鳞癌IIIB期（T3N2M0）EGFR 19缺失突变（57.8%）。

治疗决策

对于不可切除III期患者，根治性同步放化疗后度伐利尤单抗维持治疗1年是标准治疗。该标准治疗是基于PACIFIC研究中放化疗后免疫维持模式的优异表现。PACIFIC[1]研究是首个PD-L1免疫抑制剂应用于不可手术切除Ⅲ期NSCLC的大型Ⅲ期临床试验，试验纳入的713例患者接受同步放化疗后，如果肿瘤没有进展，随后2：1随机接受度伐利尤单抗或安慰剂巩固治疗12个月，其中度伐利尤单抗巩固治疗的剂量为10mg/kg，每2周静脉滴注一次。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。2021年ASCO会议上,PACIFIC研究公布了5年数据更新，更新数据显示：中位随访34.2个月，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位OS分别是47.5个月 vs 29.1个月，度伐利尤单抗可以显著延长中位OS。5年OS率度伐利尤单抗组和安慰剂组分别是42.9% vs 33.4%。度伐利尤单抗组的3年、4年和5年OS率分别是56.7%，49.7%和42.9%，OS曲线达到了长拖尾效应，这部分患者能够达到长期存活乃至治愈的可能。两组的中位PFS分别是16.9个月 vs 5.6个月，5年PFS率分别是33.1% vs 19.0%，5年PFS率提高了14%。

PACIFIC研究具有划时代意义，将III期不可切除肺癌患者的5年生存率从同步放化疗的15%提高到了43%。但是它也有一些临床问题未解决，例如：（1）序贯放化疗后免疫维持治疗的疗效和安全性如何，这个问题有待PACIFIC5、PACIFIC6研究进一步回答。（2）驱动基因阳性III期不可切除肺癌，免疫治疗联合放疗是否是最优的选择？2022年ASCO报道了PACIFIC研究的事后亚组分析结果[2]，35例驱动基因阳性III期不可切除NSCLC，其中度伐利尤单抗维持治疗组24例，安慰剂组11例。度伐利尤单抗维持治疗组及安慰剂组的中位PFS分别为11.2个月、10.9个月（HR=0.91）；度伐利尤单抗维持治疗组及安慰剂组的mOS分别为46.8个月、43.0个月（HR=1.02）。该事后亚组分析认为，免疫治疗在驱动基因阳性III期不可切除肺癌中获益不明确，需要更多前瞻性的研究去探索该部分患者的治疗策略。

未来可能会将Ⅲ期不可切除肺癌患者分为两类：一类是EGFR突变或ALK阳性，或可采用靶向治疗联合放化疗；另一类是驱动基因野生型，采用免疫治疗联合放化疗。其中驱动基因阳性患者，靶向治疗联合放疗的证据主要来自一些前瞻性II期研究、多中心回顾性研究及META分析。这些研究显示，在同步放化疗或单纯胸部放疗基础上增加EGFR-TKI药物，疗效和安全性尚可。现将靶向治疗联合放疗的研究简单汇总如下：

2022年ASCO报道的一项大型META分析[3] ，共纳入17项研究的3291例患者，包括CRT、CRT+免疫、TKI单药、RT+TKI、CRT+TKI 5种治疗方案，主要研究终点包括PFS和OS，次要研究终点包括ORR和≥3级AE。结果显示包含TKI的三种治疗方案（TKI、RT+TKI、CRT+TKI）的PFS均显著优于CRT，其中RT+TKI、CRT+TKI方案的PFS优于CRT+免疫，RT+TKI方案的PFS显著长于TKI单药；RT+TKI方案的OS最长，但各治疗方案间OS结果无显著性差异；RT+TKI方案的ORR显著高于CRT；安全性方面，TKI联合RT或CRT方案需警惕放射性肺炎/食管炎。该META分析结论认为对于EGFR突变III期不能切的NSCLC，RT和TKI都是必不可少的；基于现有研究数据，RT+TKI可能是最佳治疗方案。

RECEL研究（NCT01714908）[4] 是一项多中心、随机、开放标签的2期试验，旨在评估厄洛替尼联合放疗治疗I I I期不可切除驱动基因阳性NSCLC的疗效和安全性。41例患者被随机分配到厄洛替尼联合放疗组（ N = 2 0 ）和依托泊苷+顺铂+放疗组（ N = 2 1 ），主要研究终点是PFS，结果显示两组的mPFS分为24.5个月和9个月，且两组任意级别不良事件发生率基本相当（88.9% vs 84.2%）。

W6911L研究[5] 是一项单臂II期研究，旨在评估吉非替尼联合放疗治疗I I I期不可切除驱动基因阳性NSCLC的疗效和安全性。主要研究终点是2年PFS率，结果显示，2年PFS率为29.6%，中位OS为61.6个月。该研究结果也显示靶向与放疗联合的疗效确切，安全性尚可。

REFRACT是一项中国回顾性研究[6]，探索中国III期不可切除伴EGFR突变NSCLC治疗模式。2012年至2018年期间，REFRACT研究纳入中国12家医疗中心的440例EGFR突变的局部晚期肺腺癌患者，通过PSM（降低已知偏倚）后分析三种不同治疗模式的获益差异。第一组为同步或序贯放化疗；第二组为放疗联合TKI±化疗；第三组为单纯TKI。结果显示，三组的中位OS分别为51个月，67.4个月和49.3个月；中位PFS分别为12.4个月，26.2个月，16.2个月。与CRT相比，RT+TKI与PFS改善相关（HR=0.42，P<0.001）；与TKI相比，RT+TKI与PFS改善相关（HR=0.65，P=0.008）；与CRT 相比，RT+TKI也与OS改善相关（HR=0.60，P=0.045），RT+TKI组的OS略优于TKI组（HR=0.67，P=0.12）。该研究结论认为在EGFR突变不可切除局部晚期NSCLC患者中，一线使用RT+TKI±化疗与更优的PFS和OS相关，但需大型III期前瞻性研究的进一步验证。
综合以上，PACIFIC研究事后亚组分析认为免疫治疗在驱动基因阳性的III期不可切除肺癌中获益不明确，需要更多前瞻性的研究去探索该部分患者的治疗策略。未来可能会将Ⅲ期不可切除肺癌患者分为两类，一类是EGFR突变或ALK阳性，该类患者采用靶向治疗与放化疗联合；另一类是驱动基因野生型，该类患者采用免疫治疗与放化疗联合。目前的前瞻性II期研究、多中心回顾性研究及META分析显示在同步放化疗或单纯胸部放疗基础上增加EGFR-TKI药物，疗效和安全性尚可。靶向与放疗的前瞻性III期临床研究（LAURA研究、ADVANCE研究）也正在进行中。基于以上，我们给该患者采用的治疗策略为：阿美替尼110mg（2个月）诱导+放疗（60Gy）同步阿美替尼+阿美替尼110mg维持。

治疗效果

目前该患者已经完成2个月阿美替尼110mg诱导治疗，2个月后复查疗效明显（见下图），下一步是进行阿美替尼110mg qd同步累及野放疗60Gy/30F。我们后续将继续分享该患者的治疗情况。

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图3 阿美替尼110mg诱导治疗后疗效评估PR

参考文献：

[1] Faivre-Finn C , Vicente D , Kurata T , et al. Brief report: Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in Stage III NSCLC – an update from the PACIFIC trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16（5）.

[2] Jarushka Naidoo, et al. 2022 ASCO. Abstract 8541.

[3] Lian Liu, et al. 2022 ASCO. Abstract 8548.

[4] Xing L , Md G W , Wang L, et al. Erlotinib Versus Etoposide/Cisplatin With Radiation Therapy in Unresectable Stage III Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: A Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase 2 Trial - ScienceDirect[J]. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2021, 109（ 5）:1349-1358.

[5] Akamatsu H , Harada H , Tokunaga S , et al. A phase II study of gefitinib with concurrent thoracic radiotherapy in patients with unresectable, stage III Non-Small Cell Lung Cancer harboring EGFR mutations （WJOG6911L）[J]. Clinical Lung Cancer, 2018, 20.

[6] OA02.06 - PSM Analysis Results from REFRACT: A Multi-Center Cohort Study Investigating the Treatment Patterns in EGFR-Mutant Unresectable LA- NSCLC.