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嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法作为一种革命性的治疗手段，已经为众多肿瘤患者带来希望。目前国内已有两款CAR-T产品上市，并且已经有多款CAR-T产品即将上市，中国在CAR-T细胞疗法的赛道上处于国际领先地位。在3月17日-19日召开的中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会&淋巴瘤专家委员会工作会议暨2023年CSCO血液及淋巴系统疾病高峰论坛会议上，医脉通有幸邀请到中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）（下文简称：血研所）王迎教授，与大家分享血研所CAR-T细胞的探索历程和研究成果，以及未来工作计划。

医脉通：CAR-T细胞疗法是一种划时代癌症治疗模式，首先，能否请您介绍下中国医学科学院血液病医院CAR-T细胞探索历程，以及CAR-T细胞治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的研究成果。

王迎教授：CAR-T细胞疗法的探索历程可以追溯到上世纪80年代，当时的研发基础和实力非常雄厚，在陈璋教授的带领下，研发了200余种HI系列的单克隆抗体，这些抗体最早用于白血病诊断分型、临床诊断和科学研究。在强大的抗体研发基础上，王建祥教授带领团队构建了中国拥有自主知识产权的靶向CD19 CAR-T和靶向其他靶点的CAR-T。目前已上市的CD19 CAR-T产品，其胞外区的单链抗体主要为FMC63，而血研所研发的CD19 CAR-T是以HI19a作为胞外区的单链抗体，之后血研所与药企合作进行了工艺开发，经过不断的开发和探索，拥有完全自主知识产权的CD19 CAR-T产品Inaticabtagene Autoleucel（CNCT19细胞注射液）终于在2019年获得了新药临床试验申请（IND）批件。目前在国内CNCT19已经获得了三个IND批件，适应症分别为成人复发/难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、儿童R/R B-ALL和成人R/R侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。

血研所的亚专科划分精细且病例资源丰富。2016年至2019年期间，在白血病诊疗中心、儿童诊疗中心和移植诊疗中心开展了CNCT19治疗ALL的探索性临床研究，并在淋巴瘤诊疗中心开展了CNCT19治疗淋巴瘤的探索性研究。这些研究中，R/R ALL患者、移植后复发患者和儿童白血病孤立性睾丸复发患者接受CNCT19输注后疗效良好。其中，成人R/R B-ALL的II期关键性临床研究数据已在2022美国血液学会年会（ASH）上公布，该研究达到了主要研究终点。因此，在2022年12月，CNCT19的上市申请获得了中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，目前正在审评中。

此外，2023年3月，CNCT19细胞注射液IND申请已获美国食品药物监督管理局（FDA）许可，用于治疗成人R/R B-ALL。致此，中国自主研发的CD19 CAR-T细胞产品CNCT19共获得了3个来自中国和1个来自美国的4个IND批件。目前，除了ALL临床研究外，针对非霍奇金淋巴瘤的临床研究也正在进行中，其II期多中心临床研究数据结果较好，期待未来CNCT19能够获批更多适应症，也希望中国的原研产品能够走向全球。

医脉通：目前，CAR-T疗法在AML治疗领域仍处于起步阶段，您认为哪些靶点较为适合在AML领域探索？中国医学科学院血液病医院在CAR-T细胞疗法治疗AML领域开展了哪些研究？

王迎教授：CAR-T细胞疗法在整个淋巴系统肿瘤领域，包括ALL、淋巴瘤和骨髓瘤，均获得了很好的疗效。但在髓系肿瘤领域，CAR-T细胞疗法发展相对较慢。因为很多髓系白血病的靶点在白血病细胞和正常的造血干祖细胞上均有表达，所以治疗靶点的选择存在一定难度。目前，一些探索性研究对具有探索前景的靶点（包括CD3、CD123和CLL-1）开展了研究。虽然临床试验规模不大，但是现有的临床试验数据显示，未来具有极大的发展空间。

清华大学免疫学研究所林欣教授团队开展的基础研究发现LILRB4在单核细胞AML上高度表达，这使其成为理想治疗靶点。目前，林欣教授团队和血研所合作开展了合成T细胞受体和抗原受体T细胞（STAR-T）治疗急性单核细胞白血病或慢性粒单核细胞白血病患者的临床研究。随着医疗水平的不断提高，相信未来可能找到更多更理想的治疗靶点。

医脉通：目前，CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤领域的疗效出色，给临床诊治带来了变革性的影响。CAR-T细胞疗法目前还存在哪些问题有待改进？应该如何突破？

王迎教授：虽然CAR-T产品的疗效出色，但是远远没有达到天花板水平。因为接受治疗的患者还是会发生复发或无效，所以需要进一步的提高疗效。另外，未来双靶点CAR-T上市后，和其他药物的联合方案也需继续探索。

除此之外，可及性的问题也非常值得重视。在临床试验中，部分患者（尤其是ALL患者）在细胞制备过程中，可能会因为疾病进展或严重并发症回输失败，是CAR-T细胞疗法需要改进的一个方面。正因如此，已经研发出可快速制备的自体CAR-T，如FasT CAR-T（非病毒载体转染的CAR-T制备速度很快）。在价格方面，CAR-T作为一种“天价”产品，让多数患者望而却步。通用型CAR-T不仅可以随取随用，还通过规模化的生产降低了成本。但是，通用型CAR-T也存在一些尚未解决的问题，有待进一步探索。总体来说，尽管CAR-T细胞疗法仅仅在起步阶段就带来变革性的影响，但未来还需要进一步优化。

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王迎教授

中国医学科学院血液学研究所血液病医院白血病中心主任助理

主任医师，医学博士

中国抗癌协会第六届血液肿瘤专业委员会常委

中国康复医学会血液病康复专委会青年工作组第一届副主委

中国医药教育协会白血病分会常委

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员

中华医学会血液学分会第十一届委员会实验诊断学组委员

《中华血液学杂志》通讯编委

《白血病•淋巴瘤》杂志编委

主要从事白血病的临床和基础研究工作