本文作者：CheckMate-816中国牵头专家、全球研究指导委员会成员、天津医科大学肿瘤医院肺癌诊治中心主任王长利教授

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2021年AACR大会，CheckMate-816研究以pCR率近11倍的获益惊艳亮相，为非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助免疫治疗里程碑揭开序幕。随后，该研究也成为了全球顶级学术会议上的常客，每年不断带来新的惊喜：

• 2021年ASCO，探索性手术结局分析提示新辅助免疫治疗不影响手术时机和可行性、也不妨碍切除完整性，让广大外科医师服下了一颗“定心丸”；

• 2022年AACR，EFS终点结果证实患者中位EFS显著延长近11个月；pCR和EFS两大主要终点先后“撞线”，研究使用的纳武利尤单抗+化疗新辅助方案随后也在海外和中国相继获批适应症。

冬去春来，2023年AACR大会已在如火如荼地进行中，“老朋友”CheckMate -816也携广大中国临床医师高度关注的中国亚组结果再度回归。

尽管对于研究已不陌生，此次结果仍让人感叹“惊喜不断”，不仅与全球人群近乎同时公布了3年EFS率等最新数据，且整体获益幅度也有进一步扩大趋势，仿佛日前ELCC大会上公布的CheckMate-816 3年随访结果俨然成了“开胃菜”。本文试将CheckMate-816中国亚组结果与亮点做梳理如下，为国内广大同道的临床提供参考。

CheckMate-816中国亚组结果亮点荟萃

复发、进展或死亡风险降低53%，大幅获益傲视全球人群

NSCLC是中国最高发的恶性肿瘤之一。对于可手术的患者，此前传统的辅助化疗和新辅助化疗获益均十分有限，5年OS率的绝对提升仅为5%左右，亟需探索更好的治疗模式和药物。在免疫治疗领域，CheckMate-159是全球首个证实了NSCLC免疫新辅助治疗可行性的II期研究，后续的NADIM研究则以惊艳的pCR、PFS和OS结果提示新辅助免疫+化疗可能带来更大获益。

同在这一思路下开展的全球大型临床研究CheckMate-816是迄今首个证实，新辅助免疫联合治疗可为NSCLC患者带来显著临床获益的III期研究。在主要分析中，358名IB（肿瘤最大径≥4 cm）至IIIA期可切除NSCLC患者按1：1随机接受纳武利尤单抗+含铂双药化疗（3周一次，持续3个周期）或单纯化疗。研究主要终点为pCR和EFS，关键次要终点包括OS、MPR、TTDM等。

CheckMate-816研究设计

本次公布的中国人群数据为探索性分析，包含97名中国患者，在研究中占比达到27%，居所有国家首位，样本规模可观。

中国亚组两治疗组间基线特征大致均衡；相比ITT人群，中国亚组中男性患者、鳞癌患者占比更高，符合中国临床实践。

CheckMate-816中国亚组基线特征

加之CheckMate-816在国内启动、开始入组时间较早，本次中国亚组的最低随访时间已达到了38.2个月（ITT人群3年随访结果的最低随访时间：32.9个月），数据成熟度较高。上述因素叠加，使得本次结果对中国临床具有重要参考价值。

中国亚组的主要终点——EFS方面，免疫治疗组经过长期随访后，中国亚组患者从新辅助免疫治疗中获益巨大：不仅3年EFS率达到近六成（59%，化疗组35%），中位EFS仍未达到（NR），HR更低至0.47，疾病进展、复发或死亡风险下降达53%。中国亚组的EFS获益在ITT人群的高水准基础上仍观察到扩大的趋势，十分令人惊喜（ITT人群3年EFS率：免疫治疗组57%，化疗组43%；HR 0.68）。

CheckMate-816中国亚组EFS结果

不仅如此，尽管样本量较小，但在各个关键亚组中也均可观察到纳武利尤单抗+化疗的EFS获益趋势，不受疾病分期、病理类型、肿瘤细胞PD-L1表达水平等因素限制。

CheckMate-816中国亚组中，各关键亚组EFS结果

而在病理学主要终点——pCR方面，免疫治疗组的中国患者的pCR率为25.0%，化疗组为1.9%，改善超过13倍（OR 11.05），整体获益趋势也与ITT人群基本吻合（ITT人群pCR率：24.0% vs 2.2%，OR 13.94）。

CheckMate-816中国亚组pCR结果

值得一提的是，在接受新辅助免疫治疗、并达到pCR的11名患者中，3年EFS率高达91%（非pCR患者45%），再次提示pCR与EFS密切相关，值得临床关注。

CheckMate-816中国亚组中，免疫治疗组pCR与非pCR患者EFS结果

远处转移风险下降超七成，为术后全称保驾护航

从作用机制角度而言，免疫治疗可通过激活自身免疫系统，持续“监控”并消灭体内远处转移的潜在来源，如微小残留病灶（MRD），因而相比传统疗法，在降低远处转移风险方面有独特优势。

在此次公布的CheckMate-816中国亚组结果中，免疫新辅助治疗在预防远处转移方面的效果极为突出，给人留下了深刻印象：纳武利尤单抗+化疗组3年无远处转移生存率高达81%，对比化疗组（42%）几乎翻倍，TTDM（time to distant metastasis，定义为从随机化至远处转移或死亡的时间，以先发生为准） HR达到了近乎夸张的0.27，远处转移或死亡风险下降超过7成，并且和EFS一样在ITT人群的高水准之上更进一步（ITT人群3年随访TTDM HR：0.55）。

CheckMate-816中国亚组TTDM结果

在实践中，术后远处转移相比局部复发，预后往往更差，因此TTDM的获益对于临床意义重大：患者经过术前3个周期免疫新辅助治疗，有效激发抗肿瘤免疫活性，清除远处微转移灶，改善治疗结局。这一结果也再次提示我们，在新辅助治疗这一治疗的最早阶段启动免疫治疗，其意义并不局限于围手术期，而是可能产生良性的“连锁反应”，给患者带来贯穿整个治疗周期的获益——免疫治疗，或许真的“早用更好”。

不影响手术进行、安全性良好，助力围手术期AE管理

免疫新辅助治疗在术前进行，因此其对后续手术的影响格外受到临床关注，直到2021年ASCO大会公布的CheckMate-816手术结局，基本消除了广大外科医师的疑虑：对比化疗，新辅助免疫治疗不影响手术率和手术时机，也不增加手术难度和手术合并症风险，不影响切除完整性。

本次更新的结果中，中国亚组的手术结局和ITT人群基本一致，在中国患者中再次印证了以上结论——免疫治疗组在外科治疗的多个主要指标方面，数值上均优于化疗组，包括：

• 手术率更高（82%，化疗组77%）

• 取消手术比例更低（16%，化疗组23%）；

• 中位手术时间更短（156.5分钟，化疗组158分钟）；

• 微创手术比例更高（31%，化疗组24%）；

• 肺叶切除比例更高（58%，化疗组49%）；

• R0切除率更高（97%，化疗组93%）。

CheckMate-816中国亚组手术情况汇总

而在不良事件（AE）方面，免疫+化疗的AE发生率和单纯化疗整体近似。格外值得一提的是，免疫+化疗组手术相关AE的发生率在数值上低于化疗组（任意级别：免疫+化疗组78%，化疗组83%；3-4级：免疫+化疗组14%，化疗组22%），且免疫+化疗组无治疗相关死亡事件发生，化疗组出现1例。

CheckMate-816中国亚组AE汇总

这种AE方面“1+1<1”的现象在此前的ITT人群结果中也已有所体现，具体原因仍不明确。但无论如何，以上数据进一步夯实了中国医师在临床中开展新辅助免疫治疗的信心。

总结

自CheckMate-816研究首次亮相至今，已步入了第三个年头。如果说此前陆续公布的结果给人的感受是“惊艳”，那么本次的中国亚组结果则让国内临床医师在惊喜之余多了一份踏实与安心：就在今年年初，基于CheckMate-816，首个NSCLC新辅助免疫治疗方案纳武利尤单抗+化疗在中国获批，中国亚组的喜讯在此背景下可谓来得“恰逢其时”。中国人群更大的获益趋势可能与免疫治疗对不同人种的疗效差异有关（已在多项研究中有所体现）；但对于一项涉及手术的研究，这些结果无疑也是对中国团队外科技术和经验的高度肯定。

综上，凭借在中国人群中大幅而全面的获益、良好的安全性，叠加新辅助治疗模式自身在应用层面的诸多优势（需要的治疗周期数较少、较易评价疗效等），CheckMate-816方案进一步确立了在中国NSCLC手术综合治疗的领域的标准地位。尽管对于这一较新的治疗模式临床仍存在一些待解决的问题（如是否需要序贯辅助治疗等），但相信只要广大同仁在临床中不断精进技术、科学决策、勇于探索，相信必能为越来越多中国患者带来治愈的希望。

专家简介

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王长利教授

• 天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科

• 主任医师，教授，博士生导师

• 天津医科大学肿瘤医院外科教研室主任

• 天津市肺癌诊治中心主任

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会名誉主任委员

• 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会副主任委员

• CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员