编辑：小园

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欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议。2022年ESMO大会于2022年9月9日-13日以线下（法国巴黎）结合线上的方式举行，ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。肺癌领域有多项重磅研究亮相今年ESMO大会。

本文整理了口头报告专场，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域一线免疫联合化疗的4项研究进展。详情如下：

MEDI5752联合化疗一线治疗晚期NSCLC的初步探索

背景

既往研究显示，PD-（L）1/CTLA-4双特异性抗体尤其在PD-L1阴性NSCLC患者中显示出获益，但是该方案因毒性反应，其应用受到一定限制。MEDI5752是一种PD-1/CTLA-4 双特异性抗体，经过改造后可优先结合PD-1阳性、活化T细胞中的CTLA-4，可更强地促进T细胞增殖（Tran，AACR 2022）。既往研究显示，MEDI5752单药在实体瘤和肾癌一线治疗中显示出持久的应答。今年ESMO大会上，Myung-Ju Ahn教授口头报告了一项正在进行的1b/2 期研究结果：该药物来联合化疗用于非鳞状NSCLC一线治疗的疗效。

方法

入组患者被随机分配至随机组（R）和单臂组（S）。R组中，患者接受卡铂+培美曲塞（CP）（4周期）序贯培美曲塞维持治疗+ MEDI5752（1500mg Q3W）（M1500+C），或+帕博利珠单抗（P＋C）。S组中，患者接受MEDI5752（750mg Q3W）+ CP（M750 + C）。主要终点按照RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。

研究设计

结果

截至 2022 年7月12日，研究共纳入105例患者。本次大会研究者公布了91例患者的结果：R组中有41例患者，S组中前50例患者至少随访8周。M1500+C（n=20；45%患者为PD-L1<1%）和 P+C组（n=21；47.6%患者为 PD-L1<1%）患者基线特征均衡可比。在ITT的PD-L1<1%人群中，与P+C组相比，M1500+C组的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有改善。

疗效分析

M1500+C组3级不良事件较高，因 TEAE而停药的情况需要探索更低剂量的MEDI5752 。M750+C（n=50；70% 为PD-L1<1%）组的中位随访时间为3.9个月，ITT人群的ORR为40.8%，PD-L1<1%患者的ORR为44.4%。

MEDI5752 750mg疗效分析

M750+C组的安全性得到改善。

安全性分析与P+C组相比，M1500+C 和 M750+C组T 细胞增殖（M1500+C组的克隆扩增）更多。

结论

与 P+C 相比，M1500+C用于非鳞状NSCLC一线治疗时，可改善患者DOR、PFS 和 OS。尤其在 PD-L1<1%亚组中，M750+C方案显示出类似的、令人鼓舞的疗效，耐受性也得到改善。MEDI5752联合化疗（尤其为PD-L1阴性肿瘤患者）是一线NSCLC患者的潜在治疗选择。

III期POSEIDON 研究：4年随访结果更新

背景

既往III期 POSEIDON 研究显示，中位随访34.9个月时，与化疗相比，度伐利尤单抗（D）+ tremelimumab（T） +化疗（CT）（一线治疗）可显著改善患者PFS（PFS HR=0.72，P=0.0003）和OS（OS HR= 0.77，P=0.0030）。与化疗相比，D+CT 可明显改善PFS，OS有获益趋势（OS HR= 0.86；95% CI 0.72-1.02；P= 0.0758）。今年ESMO大会上，Melissa Johnson教授公布了中位随访4年时的OS探索性分析结果。

方法

EGFR/ALK 野生型转移性NSCLC 患者按 1:1:1 随机分配至D（直至进展）±有限疗程 T（至多5剂）+ 含铂CT（至多4周期）或 CT（至多6周期）。主要终点是与CT组相比，D+CT组和T+D+CT组的PFS和OS。研究者同时通过组织样本或ctDNA 样本进行测序分析了分子学特征。

研究设计

结果

截至2022年3月11日更新数据分析时，与 CT 相比，T+D+CT仍可带来OS 获益（HR 0.75），预计3年生存率为25.0%，CT组为13.6%。与CT组相比，D+CT组的OS仍有提高（数值上）（HR 0.84；95% CI 0.71-0.99；3 年 OS率为20.7%）。与早期分析结果一致。

OS更新结果

与鳞状组织学相比，非鳞状组织学类型患者的OS 获益似乎更明显。在非鳞状组织学类型STK11突变、KEAP1突变或KRAS突变患者中，三联方案能带来更多OS获益。未发现新的安全性事件。

根据STK11突变状态分层的OS结果

根据KEAP1突变状态分层的OS结果

根据KRAS突变状态分层的OS结果

结论

POSEIDON研究探索性分析结果显示，中位随访4年时，度伐利尤单抗中加入有限疗程tremelimumab和4周期化疗仍可带来持久的OS获益。结果支持，该方案用于转移性NSCLC患者的一线治疗，包括难治性STK11突变、KEAP1突变或KRAS突变患者。

III期KEYNOTE-189研究：5年随访结果更新

背景

既往III期KEYNOTE-189结果显示，无论 PD-L1 TPS水平如何，与安慰剂+帕博利珠单抗相比，帕博利珠单抗+含铂化疗可显著改善无EGFR敏感突变/无ALK重排、初治转移性非鳞状 NSCLC患者的生存。今年ESMO大会上，Marina Garassino教授公布了5年随访结果。

方法

入组患者按2:1比例随机分配接受帕博利珠单抗（200mg）或安慰剂（Q3W）治疗，至多35个周期（2年）。所有患者还接受培美曲塞和研究者选择的卡铂/顺铂治疗4周期，序贯培美曲塞维持治疗直至疾病进展（PD）或出现不可接受的毒性。安慰剂组患者PD后可交叉至帕博利珠单抗组。主要终点是OS和PFS。

结果

研究纳入616例患者，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有410例和206例，从随机化开始到2022 年 3 月 8 日数据截止时，中位随访时间为64.6个月。治疗期间或完成研究计划后，安慰剂组中57.4% （116/202）患者交叉至帕博利珠单抗组，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为22.0个月和10.6个月（HR=0.60；95% CI，0.50-0.72），两组的5年OS 率分别为19.4% 和11.3%。

OS结果

两组的中位PFS分别为9.0个月和4.9个月（HR=0.50；95% CI，0.42-0.60），5年PFS率分别为7.5%和0.6%。

PFS结果

在接受1剂以上研究计划方案的患者中，帕博利珠单抗组和安慰剂组患者3-5 级不良事件发生率分别为72.8%（295/405）和 67.3%（136/202）。在完成 35个帕博利珠单抗治疗周期的 57例患者中，ORR为86.0%，其中8例患者达到完全缓解（CR），41例患者达到部分缓解（PR），3年OS率为 71.9%。

完成35个周期患者的疗效分析

结论

无论PD-L1表达如何，一线帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类仍可带来OS和PFS获益，且具有可控的安全性。完成35个帕博利珠单抗治疗周期的患者产生持久的应答。研究结果进一步支持帕博利珠单抗+化疗可作为无EGFR敏感突变/无ALK重排、转移性非鳞状 NSCLC的标准治疗选择。

III 期 KEYNOTE-407研究：5年随访结果更新

背景

III 期 KEYNOTE-407研究显示，与安慰剂+化疗相比，帕博利珠单抗+含铂化疗可显著延长初治鳞状NSCLC患者的 OS （HR=0.64）和 PFS（HR=0.56）。今年ESMO大会上，Silvia Nivello教授公布了ITT人群和完成35个帕博利珠单抗治疗周期患者的5 年随访结果。

方法

符合条件患者按1:1比例随机分配接受帕博利珠单抗（200mg）+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇或安慰剂+卡铂和紫杉醇/白蛋白紫杉醇治疗（Q3W，4个周期），序贯帕博利珠单抗或安慰剂治疗，至多35个周期。安慰剂组符合条件患者允许交叉至帕博利珠单抗组。主要终点是按ECIST v1.1 标准由BICR 评估的OS 和 PFS。

结果

入组患者被随机分配至帕博利珠单抗组（278例）或安慰剂组 (281)。截至 2022 年 2月23日，中位随访时间为56.9个月，117例患者从安慰剂组交叉至接受帕博利珠单抗治疗，另有26例患者接受后续PD-(L)1单抗疗法，有效交叉率为50.9%。ITT人群中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为17.2个月和11.6个月（HR=0.71）,两组的5年 OS 率分别为18.4%和9.7%。

OS结果

帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为8.0个月和5.1个月（HR=0.62），两组的5年PFS率分别为10.8%和3.5%。

PFS结果

两组的3-5 级 AE 发生率分别为74.8%和70.0%。在完成 35个帕博利珠单抗治疗周期的55例患者中，ORR 为 90.9%，3 年（随机化约5年）OS 率为 69.5%。

完成35个治疗周期患者的疗效分析

结论

5年随访结果显示，与单独化疗相比，帕博利珠单抗+化疗仍可为鳞状NSCLC患者带来OS和PFS获益，且毒性不增加。数据截至时，完成35个治疗周期的大部分患者仍存活。研究进一步支持帕博利珠单抗+化疗可作为转移性鳞状NSCLC患者的标准治疗选择。

参考文献：

LBA56-MEDI5752 or pembrolizumab （P） plus carboplatin/ pemetrexed （CP） in treatment-naïve （1L） non-small cell lung cancer （NSCLC）: A phase Ib/II trial.2022 ESMO.

LBA59-Durvalumab （D） ± tremelimumab （T） + chemotherapy （CT） in 1L metastatic （m） NSCLC: Overall survival （OS） update from POSEIDON after median follow-up （mFU） of approximately 4 years （y）.2022 ESMO.

973MO-KEYNOTE-189 5-year update: First-line pembrolizumab （pembro） + pemetrexed （pem） and platinum vs placebo （pbo） + pem and platinum for metastatic nonsquamous NSCLC.2022 ESMO.

974MO-5-year update from KEYNOTE-407: Pembrolizumab plus chemotherapy in squamous non-small cell lung cancer (NSCLC).2022ESMO.