复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）患者生存期较短，现有药物疗效有限且国内新药可及性欠佳，亟待新的治疗手段出现。赫基仑赛注射液（CNCT19，Inaticabtagene Autoleucel）是一款靶向CD19的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗产品，在r/r B-ALL成人患者中展示出持久缓解和良好的安全性特征，2022年ASH年会公布了其用于治疗r/r B-ALL的关键性临床研究数据（口头报告，摘要#0660）。医脉通第一时间对该研究数据进行解读。

研究背景

目前，仅有18%-44%的r/r B-ALL成年患者能够在挽救性化疗后达到缓解，中位总生存期（OS）仅为2-6个月。贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗因其较高的缓解率而在国内外获批上市，但患者中位OS也仅延长至7.7个月，因此，成人r/r B-ALL患者仍存在高度未满足需求，迫切需要新的、更为有效的治疗选择。

赫基仑赛细胞注射液具有受专利保护的CAR结构，包含独特的CD19 scFv（HI19a），使用4-1BB共刺激结构域，有望减轻治疗相关细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT）严重程度，同时可能维持更强和更持久的抗肿瘤作用。赫基仑赛已于2021年获得中国国家药品监督管理局的突破性疗法（BTD）认定，并于2022年1月获美国FDA孤儿药资格（ODD）认定用于治疗B-ALL。

研究方法

该研究是一项在中国进行的单臂、开放标签的多中心研究，共入组53例成人r/r B-ALL患者，其中36例患者符合清淋条件并接受了赫基仑赛治疗。入组患者于清淋（环磷酰胺联合氟达拉滨）2-14天后回输赫基仑赛，单次输注目标剂量为0.5×10⁸（±20%）CAR-T细胞/kg。主要终点是经独立评审委员会（IRC）评估的赫基仑赛回输后3个月时的总体完全缓解（OCR）率，包括完全缓解（CR）和血细胞不完全恢复的完全缓解（CRi）。次要终点为赫基仑赛输注后3个月内的OCR、微小残留病（MRD）阴性率、缓解持续时间、无复发生存期和OS。

研究结果

患者基线特征

36例成人B-ALL患者均既往经多线治疗（83%的患者接受过≥2线抗B-ALL治疗），其中难治患者占83.3%，复发患者占16.7%，21例（58.3%）患者骨髓中原始细胞比例超过50%，7例（19.4%）患者曾接受过造血干细胞移植。值得注意的是，22例患者（61%）存在与B-ALL预后不良密切相关的基因异常，包括Ph阳性、TP53基因异常、MLL重排、IKZF1基因异常和E2A-PBX1融合基因阳性。

疗效

赫基仑赛输注后3个月内，31例（86.1%）患者达到OCR且均为MRD阴性，其中24例（66.7%）患者达到CR，7例（19.4%）患者达到CRi。中位缓解持续时间和OS尚未达到。

赫基仑赛输注后第3个月时，在32例可评估疗效的患者中，21例（65.6%）患者达到OCR，其中16例（50%）患者达到CR，5例（15.6%）患者达到CRi。无论患者后续是否接受同种异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），均显示出长期缓解。其中6例患者在后续未接受任何抗B-ALL治疗的情况下，持续缓解时间超过12个月，患者最长缓解时间已超过15个月(如图1)，且血液中可持续检测到赫基仑赛细胞。

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图1 CNCT19输注后3个月时达到CR/CRi的患者持续长期缓解（n=21）

安全性

最常见的赫基仑赛相关不良事件为CRS和NT，≥3级CRS和NT的发生率均为8.3%，发生≥3级CRS和NT患者在治疗后均完全恢复，未出现因CRS或NT而导致的死亡。

研究结论

具有独特CAR结构的赫基仑赛，在治疗成人B-ALL患者的临床试验中，显示出高缓解率、深度缓解且持久缓解、以及长期获益趋势；赫基仑赛安全性良好，可为成年r/r B-ALL患者提供更为有效的治疗手段。

【合源生物CD19 CAR-T · ASH数据快评】

2022年ASH年会上公布了赫基仑赛（Inaticabtagene Autoleucel）细胞注射液用于治疗r/r B-ALL的关键性II期临床研究数据。该研究是一项在中国进行的单臂、开放标签的多中心临床研究，共入组53例成年r/r B-ALL患者，其中36例患者接受了赫基仑赛治疗。

有效性：3个月内OCR=86.1%，其中CR=66.7%，CRi=19.4%；第3个月时OCR=65.6%，CR=50%，CRi=15.6%

点评：已上市的贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗可使B-ALL的患者中位OS延长至7.7个月，但CR率仅为34%和35.8%。Tecartus在全球注册的II期临床研究（ZUMA-3）中，显示出CD19 CAR-T细胞疗法在r/r B-ALL治疗中的优势，Tecartus治疗后3个月内CR率达到51.9%。而此项研究结果显示赫基仑赛治疗后3个月内CR率高达66.7%，且大部分患者能够维持长期缓解。这意味着赫基仑赛有望为更多r/r B-ALL患者带来缓解和临床获益，我们期待未来经过更长随访时间，OS等长期随访数据的公布。

安全性：≥3级CRS和NT的发生率均为8.3%，所有患者在治疗后均恢复，未出现因CRS或NT而导致死亡的病例

点评：虽然部分患者出现了赫基仑赛治疗后相关的不良事件，但与Tecartus已公布的ZUMA-3 II期研究结果（≥3级CRS发生率：24%、≥3级NT发生率：25%）相比，赫基仑赛治疗后≥3级CRS和NT的发生率更低。赫基仑赛在研究中表现出良好的安全性，可能与其独特CD19 scFv结构，且使用4-1BB共刺激结构域有关。同时，也与研究团队对患者密切监测，以及针对相关不良事件采取及时有效的治疗密不可分。

期待赫基仑赛在2022年ASH的正式口头汇报（美国时间2022年12月11日 17:45-18:00）。

参考文献

[1] Ying W, et al. 2022 ASH. Abstract #0660.