B细胞在原发性干燥综合征（pSS）的发病机制中起重要作用。泰它西普是一种跨膜激活剂和钙离子信号调节亲环素配体（CAML）耦合体（TACI）-IgG1融合蛋白，能够抑制B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）双因子，使得B细胞、浆细胞各阶段的发育成熟及分化存活受到阻碍。这为其“投身”pSS领域奠定了一定理论基础。

在此背景下，北京协和医院风湿免疫科主任医师徐东（第一作者）及其合作者开展研究，评估泰它西普治疗成人pSS患者的疗效和安全性。该项2期随机双盲安慰剂对照试验结果于近日发表于期刊Rheumatology（Oxford）.（影响因子5.5）。

研究方法

本项2期随机、双盲、安慰剂对照试验将抗SSA抗体阳性且SS疾病活动度指数（ESSDAI）≥5的pSS患者按1:1:1的比例随机分组，每周皮下注射泰它西普（240mg、160mg）或安慰剂，持续24周（图1）。

图1研究设计

主要终点是24周ESSDAI较基线的变化。关键次要终点包括12周时ESSDAI较基线的变化，以及12周和24周时以下指标较基线的变化：SS患者自我报告指数（ESSPRI）、医生整体评估（PGA）、患者总体评估（PaGA）、健康调查简表（SF-36）、多维疲劳量表（MFI-20）。还探讨了实现MCII的患者比例，定义为ESSDAI评分改善≥3分，或ESSPRI评分改善≥1分（或≥15%）。并监测安全性事件。

研究结果

2019年11月至2021年6月期间，研究者对中国14家医疗中心的57名患者进行筛选。最终纳入42名患者并随机分组，患者平均年龄49.4岁，40例为女性（95.2%）。其中，泰它西普240mg组8名，泰它西普160mg组12名和安慰剂10名患者完成试验。

主要终点

24周时，安慰剂组、泰它西普160mg组和泰它西普240mg组的ESSDAI较基线的平均变化分别为0.6±4.55、-3.3±2.73和-1.3±4.14（图2）。

图2 随访中各治疗组患者的ESSDAI变化

采用方差分析得出，泰它西普160mg组与安慰剂组的平均ESSDAI变化有统计学差异（p<0.010），而泰它西普240mg组与安慰剂组相比无显著差异（p>0.05）。这提示，泰它西普160mg或可有效控制pSS疾病活动。

次要终点

1.12周的ESSDAI变化：安慰剂组、泰它西普160mg组和泰它西普240mg组12周时的ESSDAI平均变化分别为0.4±4.67、-3.1±2.80、-1.96±3.43。通过方差分析发现，与安慰剂组相比，泰它西普160mg组12周时较基线的平均ESSDAI变化显著降低（p<0.015）。

2.ClinESSDAI变化：24周时，借助MMRM分析显示，泰它西普160mg组的ClinESSDAI变化显著高于安慰剂组（p=0.004），而泰它西普240mg组的ClinESSDAI变化与安慰剂组相比无显著差异（p=0.139）。采用方差分析进行敏感性分析，得出相似结果。

3.MFI-20变化：相较于安慰剂，两个泰它西普组在12周和24周的多维疲劳量表（MFI-20）较基线的降低更加显著（p均<0.05，图3）。

图3 随访中各治疗组MFI-20较基线的变化

4.MCII：根据第24周的ESSDAI，泰它西普160mg组达到MCII的患者比例显著高于安慰剂组（71.4%vs14.3%，P<0.006）。然而，三组患者在第24周的ESSPRI中达到MCII的患者比例无显著差异（P>0.05）。两个泰它西普组与安慰剂组在以下指标上无显著差异：ESSPRI、SF-36、PGA和PaGA。

此外，分析免疫球蛋白和补体变化得出，与安慰剂相比，两个泰它西普组在24周内的每次随访中均表现出显著降低血清IgG、IgA和IgM水平的效果（p<0.001）；在治疗结束时，两个泰它西普组相较于安慰剂组均显著升高了C4水平（p<0.05），而在C3水平方面无显著差异。

安全性

在整个治疗期间，大多数不良事件为轻度或中度。主要不良反应是局部注射反应。泰它西普240mg组有2例患者（14.3%）出现严重不良事件（CTCAE3级），表现为急性肾盂肾炎和白细胞减少。停用泰它西普并经抗生素治疗后急性肾盂肾炎痊愈，白细胞持续减少。无CTCAE4级或5级不良事件。此外，对比各治疗组的感染发生率，未见泰它西普治疗下感染风险增加。

研究结论

目前，pSS的治疗主要是对症治疗，同时也涉及免疫治疗。基于pSS中存在淋巴细胞增殖这一背景，直接或间接靶向B淋巴细胞已成为开发pSS新型治疗药物的基石。

基于本研究，泰它西普已显示出治疗pSS的临床获益。与安慰剂相比，泰它西普160mg在第24周和第12周显著改善了患者的ESSDAI和MFI-20，并降低了Igs水平。除此之外，贝利尤单抗、ianalumab等靶向B细胞的生物制剂正被尝试用于治疗pSS，并已看到治疗潜力。

参考文献：Xu D, Fang J, Zhang S, et al. Efficacy and safety of telitacicept in primary Sjögren's syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial[J]. Rheumatology (Oxford). 2023 Jul 3:kead265. doi: 10.1093/rheumatology/kead265. Epub ahead of print. PMID: 37399108.