复发/难治性（R/R）急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）成人患者接受挽救性化疗后预后不佳，总生存期（OS）较差（1年OS率为26%），且患者的生存结局随着后续疾病的复发日益恶化，尽管贝林妥欧单抗等新药的出现改善了R/R B-ALL患者的生存结局，但贝林妥欧单抗治疗成人患者的中位OS＜8个月。CAR-T细胞疗法是目前血液系统恶性肿瘤最有前景的免疫治疗方法之一，brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）是一种自体抗CD19 CAR-T细胞疗法，已被FDA批准用于治疗R/R B-ALL成人患者（基于ZUMA-3研究的阳性结果）和R/R套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。2023年4月23-26日，第49届欧洲血液与骨髓移植年会（EBMT 2023）于法国巴黎隆重召开，会议在B-ALL领域公布了多项研究进展，医脉通特对brexu-cel治疗B-ALL的两项研究进行整理，以飨读者。

brexu-cel治疗B-ALL成人患者——来自指定患者药物使用计划的意大利真实世界经验

2021年1月，Kite/Gilead启动了一项名为brexu-cel的指定患者药物使用计划，该计划专门用于所有治疗均复发或耐药的B-ALL成人患者。本观察性研究基于回顾性数据收集和分析，获得伦理委员会批准。

2021年2月-2022年10月，意大利3家中心纳入了10例符合条件的R/R B-ALL成人患者。患者的中位年龄为40.5岁（32-65岁），男性5例，常见的B细胞表型6例，费城染色体阳性6例，中位既往治疗线数为3（2-6），7例患者既往接受过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。在接受CAR-T治疗时，10例患者中有5例（50%）对最后一线治疗无反应。有4例（40%）和5例（50%）患者在白细胞单采术前接受过贝林妥欧单抗和奥加伊妥珠单抗治疗，有2例患者同时接受两种治疗。所有患者入组时均有CD19+原始细胞。6例患者ECOG体能状态评分为0分，其余患者为1分。所有患者均接受了桥接治疗。根据ZUMA-3研究，使用氟达拉滨-环磷酰胺（Flu-Cy）方案进行淋巴细胞清除。所有患者在桥接治疗期间均未出现疾病进展，且均接受了CAR-T细胞输注。从白细胞采集到CAR-T细胞回输的中位时间为68天（37-122天）。2例患者（20%）制备失败，随后成功进行了第二次白细胞单采术。

9例患者在7天（4-9天）后发生细胞因子释放综合征（CRS），其中8例（80%）患者为1级，1例（10%）患者为2级。2例（20%）患者在7.5天（6-9天）后发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中1例患者为1级，1例患者为2级。3例患者接受了托珠单抗治疗，1例患者接受了大剂量类固醇。所有患者均未发生弥散性血管内凝血，1例患者发生巨噬细胞活化综合征。其他不良事件包括一过性转氨酶升高（n=2）和深静脉血栓形成（n=1）。无患者需要入住重症监护病房。

中位随访279天（147-541天），9例患者在30+天时达到MRD阴性完全缓解（CR），1例患者在30天前疾病进展。3个月时，9例患者可评价疗效，均为CR（6例为MRD阴性）。6个月时，7例患者可评价疗效：5例患者为CR（4例为MRD阴性），2例患者疾病进展并接受贝林妥欧单抗挽救治疗，1例患者MRD阳性并持续形态学CR，接受预防性TKI治疗和后续的allo-HSCT。最终3例患者因疾病复发死亡。

本研究纳入了10例既往接受过大量治疗的成人B-ALL患者，brexu-cel治疗有效且耐受性良好，CRS、ICANS及其他不良事件发生率极低。患者输注后30+天的总缓解率（ORR）良好，但仍需更长时间的随访和进一步的研究在真实世界中证实这些数据。

ZUMA-3研究靶向CD19 CAR-T细胞疗法brexu-cel治疗R/R B-ALL成人患者的亚组分析

在ZUMA-3研究的关键II期部分，brexu-cel在既往接受过大量治疗的R/R B-ALL成人患者中显示出良好的疗效和可控的安全性，中位随访16.4个月时（n=55），CR（包括CR伴血液学不完全恢复[CRi]）率为71%（95%CI，57-82），中位OS为18.2个月。本研究报告了II期研究中随访＞2年患者亚组（n=55）的生存结局以及I期和II期研究中接受关键剂量brexu-cel（1×10⁶ CAR-T细胞/kg）治疗患者（n=78）的汇总分析结果，通过患者既往接受的治疗线数、既往接受贝林妥欧单抗、既往接受allo-HSCT以及后续接受allo-HSCT的情况评估ZUMA-3研究的安全性和疗效结局。

II期研究患者（n=55）的中位随访时间为26.8个月（范围，20.7-32.6个月），I期和II期研究中接受关键剂量brexu-cel治疗患者（n=78）的中位随访时间为29.7个月（范围，20.7-58.3个月）。II期研究中大多数患者既往接受过大量治疗，既往中位治疗线数为2，几乎一半（47%）的患者既往接受过≥3线治疗。基线时II期研究的患者中：10例（18%）患者既往接受过一线治疗，45例（82%）患者既往接受过≥2线治疗；25例（45%）患者既往接受过贝林妥欧单抗治疗，30例（55%）患者未接受过贝林妥欧单抗治疗，在25例既往接受过贝林妥欧单抗治疗的患者中，12例（48%）患者在接受brexu-cel之前将贝林妥欧单抗作为最后一线治疗，从贝林妥欧单抗治疗到接受brexu-cel的中位时间为4.9个月（范围2.5-45.7个月）；23例（42%）患者既往接受过allo-HSCT，32例（58%）患者未接受过，在23例既往接受过allo-HSCT的患者中，5例（22%）患者在接受brexu-cel之前将allo-HSCT作为最后一线治疗，从allo-HSCT到接受brexu-cel的中位时间为11.7个月（范围，9.1-45.3个月）。

II期研究的患者中，既往接受过1线治疗患者的中位OS未达到，既往接受过≥2线治疗患者的中位OS为25.4个月（图1）。

图1

II期研究的患者中，未接受过贝林妥欧单抗治疗患者的中位OS未达到，而既往接受过贝林妥欧单抗治疗患者的中位OS为14.2个月（图2）。

图2

II期研究的患者中，中位随访26.8个月后，未接受过allo-HSCT患者的中位OS未达到，而接受过allo-HSCT患者的中位OS为25.4个月（图3）。

图3

在进行汇总分析的I期和II期患者中，疗效和持久性与在II期研究的患者中观察到的结局相似（表1）。

表1

II期研究的55例患者中，11例（18%）患者后续接受了allo-HSCT，在数据截止时，后续接受allo-HSCT患者的中位OS未达到，后续未接受allo-HSCT患者的中位OS为25.4个月（图4）。

图4

既往接受治疗的亚组中，≥3级CRS和神经系统事件的发生率基本相似（表2）。

表2

II期研究的患者中，与未接受过贝林妥欧单抗治疗的患者相比，接受过贝林妥欧单抗治疗的患者CAR-T细胞扩增的中位峰值和曲线下面积似乎有降低的趋势（约3倍），而无论贝林妥欧单抗是否是CAR-T细胞输注前的最后一线治疗，差异均无统计学意义，这可能是由于样本量较小（文中未给出数据）。

随着随访时间的延长，无论既往是否接受过贝林妥欧单抗或allo-HSCT治疗，R/R B-ALL成人患者均可继续从brexu-cel中获益，且安全性可控。在I期和II期研究的患者进行的汇总分析中观察到的相似结果进一步支持了II期研究患者中描述的亚组结果。与未接受后续allo-HSCT的患者相比，接受后续allo-HSCT患者的OS似乎更优，但患者数量有限。既往接受过贝林妥欧单抗治疗患者的CAR-T细胞扩增趋势低于未接受过贝林妥欧单抗治疗的患者，但差异无统计学意义，由于样本量较小，对这一结果的解读有限。