对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，ALK融合突变被誉为“钻石突变”，第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）克唑替尼的应用很大程度上改善了患者的预后情况。近年来，除克唑替尼之外的ALK-TKI逐渐崭露头角，获得了越来越多的关注。在近日召开的ESMO ASIA会议中，三项口头报告对ALK阳性NSCLC患者的用药选择进行了评估，医脉通编辑整理如下，以飨读者。

LBA11：ALESIA试验5年随访结果公布

图1 LBA11现场汇报¹

研究背景

全球III期ALEX研究表明，相比克唑替尼，阿来替尼可显著改善ALK阳性晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS，HR=0.43，95%CI：0.32-0.58）和5年总生存率（OS，62.5 vs. 45.5%），基于该研究的结果，阿来替尼已成为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗。ALESIA试验是评估阿来替尼对比克唑替尼在亚洲ALK阳性晚期NSCLC患者中疗效的研究，既往的初步分析提示阿来替尼可改善亚洲ALK阳性晚期NSCLC患者的PFS，在此，研究者公布了ALESIA试验的5年随访数据。

研究方法

ALESIA试验是一项随机对照、III期研究，研究共纳入187例既往未经治疗的IIIB/IV期ALK阳性NSCLC亚洲患者，患者随机（2:1）分配进入阿来替尼组（600 mg，bid，n=125）或克唑替尼组（250 mg，bid，n=62）接受治疗。分层因素包括ECOG评分和基线中枢神经系统（CNS）转移情况。研究的主要终点为研究者评估的PFS（INV-PFS），次要终点包括独立审查中心（IRC）评估的CNS进展时间、研究者评估的客观缓解率（INV-ORR）、研究者评估的缓解持续时间（INV-DOR）、OS和安全性，如图2所示。

图2 研究设计

研究结果

数据截止时间时，阿来替尼组中位随访时间为61个月，克唑替尼组为51个月。如图3所示，阿来替尼组的中位PFS为41.6个月，克唑替尼组为11.1个月，差异存在统计学意义（HR=0.33，95%CI：0.23-0.49）。对于存在基线CNS转移的患者，阿来替尼和克唑替尼组的中位PFS分别为42.3个月和9.2个月；对于不存在基线CNS转移的患者，阿来替尼和克唑替尼组的中位PFS分别为41.6个月和12.7个月。

图3 PFS分析结果

阿来替尼组和克唑替尼组的5年OS率分别为66.4%和56.0%，阿来替尼组存在显著改善（HR=0.60，95%CI：0.37-0.99）。对于存在基线CNS转移的患者，阿来替尼和克唑替尼组的5年OS率分别为63.6%和39.3%；对于不存在基线CNS转移的患者，两组的5年OS率分别为67.8%和64.9%，如图4所示。

图4 OS分析结果

阿来替尼组的中位治疗时间较克唑替尼组更长（42.3个月 vs. 12.6个月），且治疗耐受性良好。如图5，安全性分析显示，阿来替尼组和克唑替尼组所有级别不良事件的发生率均为100%，其中严重不良事件的发生率分别为28.0%和29.0%，≥3级不良事件的发生率分别为48.0%和54.8%。两组常见的≥3级不良事件包括体重减轻、磷酸肌酸激酶升高、谷丙转氨酶（ALT）升高、恶心等。

图5 安全性分析

研究结论

ALESIA试验的更新数据提示，在经历5年随访后，针对既往未经治疗的IIIB/IV期ALK阳性NSCLC亚洲患者，阿来替尼作为一线治疗依然存在显著的临床获益，与全球ALEX研究的结果一致。此外，阿来替尼可有效控制患者的CNS进展，且安全性整体可控，上述数据支持阿来替尼作为亚洲患者的标准一线治疗。

319O：ALTA-3研究中期分析结果出炉

图6 319O现场汇报²

研究背景

对于ALK阳性的晚期NSCLC患者，第一代ALK-TKI克唑替尼已成为标准治疗，但随着肿瘤的CNS转移和/或ALK耐药性突变的产生，患者最终几乎都会对克唑替尼产生耐药性。阿来替尼和布格替尼是具有CNS抗肿瘤活性的第二代ALK-TKI，既往研究提示，经克唑替尼治疗进展后，接受阿来替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者中位PFS＜12个月，接受布格替尼治疗的患者中位PFS＞16个月。基于这一发现，针对经克唑替尼治疗进展后的ALK阳性NSCLC患者，ALTA-3研究对布格替尼的疗效是否优于阿来替尼进行了评估，并在此汇报了预设的中期分析结果。

研究方法

ALTA-3研究是一项III期、随机对照研究，研究纳入248例经克唑替尼治疗进展后的晚期ALK阳性NSCLC患者，除克唑替尼以外，患者既往允许接受≤2种其他全身治疗方案，但不允许接受其他ALK-TKI治疗。所有患者按1:1随机分配接受布格替尼（90 mg，qd，持续1周后180 mg，qd）或阿来替尼（600 mg，bid）治疗，分层因素包括基线脑转移以及克唑替尼治疗的缓解情况。研究的主要终点为盲法独立中心审查（BIRC）根据RECIST v1.1评估的PFS，次要终点包括OS，BIRC评估的ORR和安全性，如图7所示。

图7 研究设计

研究结果

自2019年5月至2021年6月，布格替尼组纳入125例患者，阿来替尼组纳入123例患者。截至2022年2月11日，两组的中位随访时间分别为15.9和16.9个月。如图8，布格替尼组经BIRC评估的中位PFS为19.3个月，阿来替尼组为19.2个月，差异无统计学意义（HR=0.97，95%CI：0.66-1.42；双侧log-rank P=0.867），这一数据符合研究中期分析时的无效标准（P>0.6948）。OS数据目前尚未成熟。

图8 PFS分析

布格替尼组和阿来替尼组经BIRC评估的ORR分别为52%和61%（OR：0.70，95%CI：0.42-1.15），对于存在可测量基线脑转移的患者，两组的颅内ORR分别为73%和68%（OR：1.31，95%CI：0.44-3.84）。

安全性分析如图9所示，布格替尼组和阿来替尼组任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为92%和89%，≥3级TRAEs的发生率分别为44%和18%。两组的常见治疗TRAEs包括磷酸肌酸激酶升高、谷草转氨酶（ALT）升高、脂肪酶升高、AST升高和贫血等。两组均未发生治疗相关死亡。

图9 安全性分析

研究结论

该中期分析显示，对于经克唑替尼治疗进展后的晚期ALK阳性NSCLC患者，布格替尼和阿来替尼在BIRC评估的PFS数据上表现相似，两组的安全性表现与既往报道一致，未发现新的安全性信号。

新药Envonalkib一线治疗结果公布

图10 320MO线上汇报³

研究背景

由于获得性ALK耐药突变以及克唑替尼较差的CNS穿透性，经克唑替尼治疗的患者通常会在1年内复发，且进展部位多位于CNS。Envonalkib（TQ-B3139，Env）是一种新型小分子ALK/ROS1/c-Met抑制剂，具有CNS渗透性。临床前研究及I期研究表明，对于ALK阳性NSCLC患者，Env耐受性良好且具备抗肿瘤活性。因此，研究者进行了TQ-B3139-III-01试验，旨在评估在未接受过ALK抑制剂治疗的晚期ALK+NSCLC患者中，Env对比克唑替尼的疗效和安全性。

研究方法

该研究是一项随机对照、开放标签、多中心I、II期试验，研究纳入ALK阳性且未经ALK-TKI治疗的晚期或转移性NSCLC患者，患者按1:1随机分组接受Env（600 mg，bid，d1-d28）或克唑替尼（250 mg，bid，d1-d28）治疗，治疗直至疾病进展或毒性无法耐受。分层因素包括基线CNS转移情况和既往接受化疗线数。研究的主要终点是独立审查中心（IRC）根据RECIST v1.1评估的PFS，次要终点包括IRC-ORR、DCR、DoR、OS、CNS-ORR、CNS-DoR、CNS-TTP和安全性，如图11所示。

图11 研究设计

研究结果

研究共纳入264例患者，其中Env组131例，克唑替尼组133例，两组患者的基线情况如图12所示。

图12 患者基线

截至2021年10月14日，Env组中位随访时间为13.80个月，克唑替尼的中位随访时间为10.12个月。如图13，针对主要终点的分析显示，Env组的中位IRC-PFS未达到，克唑替尼组的中位IRC-PFS为11.89个月，差异存在统计学意义（HR=0.46，95%CI：0.32-0.66，p<0.0001）。IRC针对PFS进行的亚组分析显示，每个亚组中Env的疗效均优于克唑替尼。

图13 主要终点分析

针对次要终点的分析显示，Env组和克唑替尼组的研究者评估的（INV）中位PFS分别为22.7个月和11.96个月（P＜0.0001），两组的IRC-ORR分别为81.68%和69.92%（P=0.0244），两组的中位IRC-DOR分别为未达到和12.68个月（P=0.0014）。对于不存在基线CNS转移的患者，Env治疗期间脑转移的发生率为1.10%，显著低于克唑替尼组的11.83%（P=0.0049）；对于存在基线CNS转移的患者，Env组的CNS-ORR为78.95%，克唑替尼组为23.81%。

安全性分析显示，Env组和克唑替尼组的TRAEs发生率分别为99.24%和98.5%，≥3级TRAEs发生率分别为51.91%和40.60%。两组最常见的TRAEs包括腹泻、呕吐、ALT升高和AST升高等，安全性总体可控，未发现新的安全性信号。

研究结论

对于ALK阳性且未经ALK-TKI治疗的晚期或转移性NSCLC患者，Env相比克唑替尼可显著改善患者的PFS和ORR，且在控制CNS转移方面表现突出，Env的安全性可控。该研究的数据支持Env作为ALK阳性且未经ALK-TKI治疗的晚期或转移性NSCLC患者的治疗新选择。

参考文献

1. Thanyanan Baisamut, et al. Alectinib (ALC) vs crizotinib (CRZ) in Asian patients (pts) with treatment-naïve advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC): 5-year update from the phase III ALESIA study. LBA11 2022 ESMO Asia Congress.

2. James Chih-Hsin Yang, et al. ALTA-3: A randomized trial of brigatinib (BRG) vs alectinib (ALC) in crizotinib (CRZ)-refractory advanced ALK+ NSCLC. 319O 2022 ESMO Asia Congress.

3. Wen Feng Fang, et al. Envonalkib vs Crizotinib in treatment-naïve advanced ALK-positive NSCLC: A randomized, multicenter, phase III trial. 320MO 2022 ESMO Asia Congress.