作者：周娟邵鸣肖玉珍山西省永济市肝胆胃病专科医院

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不知道从什么时候起，染发、吃酵素梅，已经成了现代人很平常的生活方式，尤其是逢年过节时，理发店总有排着长队、熬着夜染发的女性；酵素梅也像家常饭一样，吃多了来一粒，便秘了来一粒，追求以瘦为美的爱美女性更是如此，今天病例的主角也是一位爱美丽的时尚女性，短短两个月之内两次入院，为之付出了美丽的代价，让我们跟随笔者一探究竟。

病例资料

患者，张某，女，41岁。

第一次入院

主因“尿黄、皮肤、巩膜黄染1周”入院。

现病史：患者入院1周前感头痛、全身不适，自行服用酚氨咖敏颗粒一袋，随后出现尿黄、皮肤、巩膜黄染，并感乏力、烧心、腹胀、上腹部不适，尤以餐后腹胀较显著，就诊于我院门诊查出肝功能异常，自发病以来精神差，饮食欠佳，夜间睡眠欠佳，大便正常，小便黄，尿量正常。

既往史：患者入院13年前开始染发，多为半年至1年1次；入院12年前行无痛人流术；入院4年前因宫外孕输卵管破裂于某医院行腹腔镜左侧输卵管切除术，术中未输血；入院前近2年感间断胸闷、气短，未予诊治；近1年因便秘经常进食网购的酵素梅通便；平时因头痛经常服用酚氨咖敏颗粒；入院2月前因“发热（最高体温37.6℃）、鼻塞、咳嗽”就诊于当地诊所，给予止咳药（药名药量不详）治疗2天，效果欠佳，遂输液及贴膏药治疗（含头孢类药物）3天，效果欠佳。

体格检查：肝病面容，全身皮肤中度黄染，未见蜘蛛痣及肝掌。全身浅表淋巴结未触及肿大。睑结膜轻度苍白，巩膜中度黄染，双侧甲状腺未触及肿大。心、肺：（－）；腹部平坦，无局限性隆起，无静脉曲张及胃肠蠕动波。上腹部压痛（+），反跳痛（-），Murphy征（-），腹部未触及肿块，肝、脾肋下未触及，液波震颤（-），移动性浊音（-），肝区叩击痛（+），肠鸣音5次／分，双下肢凹陷性水肿（-）。

辅助检查：肝功能：TB：159.30µmol/L，DB：121.20µmol/L，IB：38.10µmol/L，ALT：979U/L，AST：830U/L，ALP：239U/L，GGT：274U/L。

血常规：WBC：5. 04×109/L，RBC：4.06×1012/L，HGB：127g/L，PLT：284×109/L，甲、乙、丙、丁、戊、庚型肝炎标志物：阴性。

凝血系列：PT：13.15(Sec)，INR：1.09。

AFP：27.24IU/ml。铁蛋白：238.15ng/ml↑

腹部彩超示：胆囊壁水肿。

自身免疫性肝病抗体八项、ASMA、AMA：阴性。抗核抗体（ANA）：1:1280。

IgA、IgG、IgM：正常。铜蓝蛋白：正常。

初步分析：

临床上引起肝功能异常的常见原因为：1.感染 2.化学药品中毒 3.免疫功能异常 4.营养不足 5.胆道阻塞 6.血液循环障碍 7.肿瘤 8.遗传缺陷。

临床上引起肝功能异常的原因很多，在我国最常见的还是以病毒性肝炎、酒精、药物、肥胖等为主，此患者病毒性肝炎(甲~庚型肝炎已排除)，酒精性肝病已排除，肝豆状核变性已排除，患者曾多次染发，服用多种药物及酵素梅，是否为药物性肝损伤？所以对于已排除以上因素，仍病因不明者，需要做肝活检穿刺，进一步明确原因，针对病因治疗。

肝穿刺就是肝脏组织活检，对疑难肝病的诊断有可靠的实用价值。肝穿刺已成为简便、安全、有效的肝病诊断方法之一。肝穿刺检查的作用：1.有利于多种肝病的鉴别诊断。2.了解肝脏病变的程度和活动性。3.提供各型病毒性肝炎的病原学诊断。4.发现早期、静止或尚在代偿期的肝硬化。5.有利于药物的选择和药物的疗效判断。6.鉴别黄疸的性质和原因。7.作为慢性肝炎病情、预后的评判指标。8.可以进行诊断性治疗。

为明确诊断，行肝穿刺病理组织送中日友好医院病理科，肝穿病理图片如下：

图片1.png

病理结果：镜下检查：肝小叶结构可辨，散在多数小坏死灶（D-PAS），2带、3带为著，少数见于1带，坏死灶内见少数炎细胞及多个蜡质样细胞，后者并常见于1带扩张的肝窦及汇管区间质内，切片内共见15个中小汇管区，间质轻度纤维化，轻-中度炎细胞浸润，2个见淋巴细胞密集灶，灶内见小胆管上皮不整，边缘带多数增生的细胆管（CK7），偶见局灶界面炎。MUM-1免疫染色肝小叶及汇管区内仅见少数阳性细胞（浆细胞）

病理诊断：（肝穿）1.中-重度小叶性肝炎请结合临床除外药物（化学物）性肝损伤 2.肝内小胆管炎建议复查自身抗体以明确是否伴有早期PBC。

诊治经过：患者入院前有长期染发史，进食可疑肝损伤药物（感冒药、酵素梅等），嗜肝病毒等相关指标阴性，抗核抗体（ANA）：1:1280，中日友好医院肝穿刺病理提示肝腺泡2、3带可见多数坏死灶、蜡质样细胞于肝窦、汇管区间质内可见、边缘带可见增生的细胆管，提示多见于药物所致的损伤，损伤至少3个月以上，且已进入修复期，RUCAM评分7分，肝细胞型。

最后诊断：药物性肝损伤胆管炎低蛋白血症

治疗：入院后停用可疑肝损伤药物、酵素梅及染发，给予保肝、糖皮质激素（40mg3天→35mg3天→30mg3天→之后每天5mg递减停药）、输注人血白蛋白、保护胃粘膜、营养支持等治疗，胆红素逐渐下降，总胆红素（2022-04-22）降至51.80µmol/L出院；出院后服用熊去氧胆酸胶囊（优思弗250mg、3次/天）治疗。

随访：2022-05-08复查肝功能指标持续下降：肝功能：TB：25.20µmol/L，DB：16.60µmol/L，ALT：335U/L，AST：321U/L，ALP：119U/L，GGT：93U/L，TP：65.7g/L，Alb：37g/L；血常规：WBC：3.76×109/L，RBC：3.59×1012/L，HGB：115g/L，PLT：270×109/L，HCT：32.30%。

第二次入院

入院1周前感头痛、全身不适，自行服用酚氨咖敏颗粒一袋，随后出现尿黄、皮肤、巩膜黄染，并感乏力、烧心、腹胀、上腹部不适，尤以餐后腹胀较显著，就诊于我院门诊查出肝功能异常（肝功能：TB：52.20µmol/L，DB：36.80µmol/L，IB：15.40µmol/L，ALT：691U/L，AST：642U/L，ALP：152U/L，GGT：207U/L，TP：56.6g/L，Alb：33.9g/L），自发病以来精神差，饮食欠佳，夜间睡眠欠佳，大便正常，小便黄，量正常。家属诉入院前仍间断进食酵素梅，为求诊治，患者再次入院治疗。

辅助检查：肝功能：TB：46.80µmol/L，DB：33.30µmol/L，IB：13.50µmol/L，ALT：299U/L，AST：141U/L，ALP：140U/L，GGT：187U/L，Alb：32.8g/L，PA：132mg/L，TBA：3µmol/L，Glu：5.39mmol/L。

血常规：WBC：5.17×109/L，RBC：3.68×1012/L，HGB：115g/L，PLT：323×109/L，HCT：33.20%

凝血系列：PT：11.70(Sec)，INR：0.98

AFP：10.2IU/ml

腹部彩超示：胆囊壁毛糙

入院诊断：药物性肝损伤胆管炎低蛋白血症 AIH？

诊治经过：肝穿刺结果不排除药物性肝损伤、胆管炎，免疫球蛋白阴性，但有局灶界面炎、淋巴细胞密集灶，抗核抗体明显高于正常，此次入院前有药物暴露史，药物诱导的AIH、自身免疫性肝炎样的药物性肝损伤较多见，结合既往肝穿刺病理提示不能排除，和患者沟通后给予熊去氧胆酸胶囊（250mg、3次/天）、甲泼尼龙片24mg口服，服药1周后患者进食量明显增加、颜面轻度浮肿、口腔粘膜可见少许白斑，为避免激素副作用，停用甲泼尼龙片，给予碳酸氢钠漱口，2天后白斑消失；再次和患者沟通给予布地奈德（9mg/天）口服，给药后患者肝功能指标好转（TB：29µmol/L，DB：13µmol/L，ALT：140U/L，AST：180U/L，ALP：102U/L，GGT：118U/L，Alb：36.9g/L）出院。

随访：出院后患者一直规律服用熊去氧胆酸及布地奈德治疗，每半月复查一次，肝功能指标持续好转，至完全恢复正常。2022年9月因个人原因自行停用布地奈德，2022-11-27复查肝功能指标控制正常：TB：14.10µmol/L，ALT：22U/L，AST：22U/L，ALP：69U/L，GGT：15U/L，Alb：40.5g/L；建议患者行第二次肝穿明确情况，患者暂不考虑，继续追踪随访中。

此病例特点：

1. 反复肝功能异常：胆红素、转氨酶明显升高、白蛋白低于正常；

2. 抗核抗体高滴度、铁蛋白轻度升高；

3. 肝穿刺病理：中-重度小叶性肝炎肝腺泡2、3带可见多数坏死灶，符合药物性肝损伤的特点，但仍有局灶界面炎，尚不能排除药物诱导的AIH ；

4. 第一次出院后停用激素，并因再次服用疑似肝损伤的药物再次出现胆红素、转氨酶的升高，停药1天后胆红素下降；

5. 两次使用激素、熊去氧胆酸胶囊后胆红素、转氨酶指标迅速下降。

诊疗体会

药物性肝损伤（DlLl）指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤^[1]。在临床上越来越多见，表现形式多样，因是排他性诊断，加上患者很难表述清楚具体的用药情况，增加了诊断的困难性，且特异质型DlLl是宿主、环境、药物共同作用的结果，通常不具有剂量依赖性、潜伏期差异大，一般难以预见，且常有适应性免疫反应介导；另外DlLl、药物诱导的AIH和自身免疫性肝炎样DlLl难以鉴别。

该患者肝功能异常即使在做了肝穿刺病理的情况下，尚不能确定完全是药物性肝损伤所致，但治疗是DlLl还是药物诱导的AIH，在无激素使用禁忌的情况下均可使用糖皮质激素治疗，该患者使用激素后肝功能指标迅速好转，出院后停用激素，第二次发病的原因有停用激素及服用肝损伤药物的双重作用，不能排除有免疫反应的参与。

该患者在使用了甲泼尼龙片后出现了明显的进食量增加、颜面部浮肿、口腔粘膜少量白斑，更换第二代糖皮质激素布地奈德后未再有上述症状出现，布地奈德主要作用是肠道、肝脏，据报道抗炎效果是泼尼松的5倍，但其代谢产物无糖皮质激素活性，全身副作用较少，但有增加门静脉血栓形成的风险，肝硬化患者不宜使用；目前在临床上对DlLl无特效的治疗手段，对于常规治疗效果欠佳者，无激素禁忌的可考虑使用^[2]。

在临床上我们见过各种各样的药物或毒物所致的肝损伤，有接触染发剂导致肝衰竭治疗无效去世的，有服用两粒左氧氟沙星胆红素高达200µmol/L的，有服用感冒药导致肝损伤、肝衰竭的，有服用阿莫西林胶囊导致胆管消失的，有服用药酒导致肝功能异常的，借此呼吁大家，用药需谨慎，有病切勿乱服药，一定在医生或药师指导下安全用药；切勿因追求一时美丽而付出沉重的代价。

参考文献：1. 中华医学会肝病学会药物性肝病学组. 药物性肝损伤诊治指南. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(11):1752-1769.2. 史浚颉, 谭友文. 布地奈德与泼尼松分别联合硫唑嘌呤治疗自身免疫性肝炎疗效与安全性的Meta分析. 中国肝脏病杂志(电子版), 2019, 11(3):36-41.