一个人是否会发生脑卒中，基因-基因的交互作用在其中扮演什么角色？高血压、吸烟、饮酒、肥胖、活动得少等不良方式是否对遗传易感基因者有加性效应？

近期，阜外医院张伟丽教授团队就此进行了探索并发现，脑卒中易感基因之间的交互作用与单基因相比，可导致更高的脑卒中风险；高血压和不良生活方式则会对遗传风险较高的人“雪上加霜”。

研究发表在Molecular Genetics & Genomic Medicine杂志。

这项研究中，研究者在全国多临床中心的脑卒中病例-对照研究和平均随访时间为4.5年的脑卒中队列中进行了分析，利用GMDR方法（广义多因素降维法）分析了8个基因（16个多态位点）之间的交互作用，并采用Logistic回归分析验证GMDR 的最优基因交互作用模型。

结果发现，VKORC1与Chr.9p21.3 间的交互作用对缺血性脑卒中风险起关键作用，VEGFA与KDR基因间的交互作用对出血性脑卒中风险起关键作用；能够显著增加遗传风险较高个体的脑卒中事件。

而且同时携带VKORC1 rs2359612C和Chr.9p21.3 rs10757274G基因多态位点的人，有更高的缺血性脑卒中发病风险，以及更高的脑卒中复发、脑卒中后心脑血管死亡风险，增加约2倍，并且与颈动脉内膜中层厚度（IMT）和动脉粥样硬化内膜损伤呈正相关。

在较高的遗传风险背景下，若存在高血压，脑卒中风险将进一步增加约10倍（OR=10.61，95%CI：6.85~16.44）；若缺乏规律的体力锻炼，风险进一步增加约6倍（OR=6.15, 95% CI: 3.60~10.50）。

其中，VKORC1基因编码维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1，通过影响维生素K代谢进而影响华法林的剂量反应和凝血机制。

Chr.9p21.3是位于人类9号染色体短臂的基因片段，是冠心病、脑卒中的强易感基因，影响血管结构和动脉粥样硬化炎症反应。

VEGFA基因编码血管内皮细胞生长因子，与它的受体KDR在血管生成、损伤修复中起关键作用。

研究者表示，基因-基因和基因-环境之间的交互作用能够更好地预测心脑血管疾病风险，是建立多基因复杂性疾病精准诊疗预警体系的一个新领域。

据了解，自2002年，阜外医院张伟丽团队在科技部 973 计划（国家重点基础研究发展计划）、国家自然科学基金项目等支持下，系列研究了血管损伤与修复、凝血功能异常等重要调控基因可能作为预测缺血性或出血性脑卒中发病风险和预后的新的遗传标记。

相关研究成果相继发表在Stroke, Circulation等有影响力的国际期刊上。

来源：

[1] Feng C, Yang Y, Yang S,Tu X, Wang Y, Song Y, Hui R, Zhang W. Effect of gene-gene and gene-environment interaction on the risk of first-ever stroke and poststroke death. Mol Genet Genomic Med, 2019, 7(8): e846.

[2] 冯聪蕊,张伟丽. 广义多因素降维法在心脑血管病基因-基因/环境交互作用分析及风险预测中的应用. 中国医学前沿杂志, 2017, 9 (10): 47-52.

[3] Zhang W, Chen Y,Liu P, Chen J, Song L, Tang Y, Wang Y, Liu J, Hu FB, Hui R. Variants on Chromosome 9p21.3 Correlated with ANRIL Expression Contribute to Stroke risk and Recurrence in a Large Prospective Stroke Population. Stroke, 2012,43(1):14-21.

[4] Zhang W, Sun K, Zhen Y, Wang D, Wang Y, Chen J, Xu J, Hu FB, Hui R.VEGF receptor-2 variants are associated with susceptibility to stroke and recurrence.Stroke, 2009, 40(8): 2720-2726.

[5]Wang Y, Zhang W, Zhang Y, Yang Y, Sun L,Hu S, Chen J, Zhang C, Zheng Y, Zhen Y, Sun K, Fu C, Yang T, Wang J, Sun J, Wu H, Glasgow WC, Hui R. VKORC1 haplotypes are associated with arterial vascular diseases (stroke, coronary heart disease, and aortic dissection). Circulation, 2006, 113(12): 1615-1621.

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