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蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMiD）显著改善了复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的远期生存。既往多项研究表明，PI（如硼替佐米、卡非佐米[K]）或IMiD（如泊马度胺、来那度胺）联合单克隆抗体和低剂量地塞米松，能够进一步改善R/R MM的临床结局。靶向CD38单克隆抗体isatuximab（Isa）能通过多种作用机制发挥抗骨髓瘤作用，包括抗体依赖性的细胞介导的细胞毒性、补体依赖性细胞毒性和直接诱导细胞凋亡。一项多国、随机、3期临床试验—IKEMA研究，探索了Isa联合卡非佐米和地塞米松（Isa-KD）与单纯卡非佐米和地塞米松在R/R MM患者中的疗效差异，结果表明isa联合卡非佐米和地塞米松取得了更好的无进展生存期（PFS）和缓解率。基于该关键试验，Isa已被美国FDA批准，联合卡非佐米和低剂量地塞米用于1-3线治疗后的R/R MM患者。

最近，IKEMA试验团队更新了该试验的长期随访结果，包括PFS、完全缓解（CR）率、微小残留病（MRD）阴性率和MRD阴性的CR率。

研究方法

IKEMA是一项前瞻性、随机、开放标签、活性对照的3期临床试验（NCT03275285），在全球16个国家的69个研究中心进行。纳入的患者均为R/R MM，既往接受过1-3线治疗。纳入的患者以3:2比例随机分配接受Isa-KD或KD（对照组）治疗。1个疗程为28天，Isa-KD组Isa于第1疗程的第1、8、15和22天以及后续周期的第1和15天，以10mg/kg静脉注射；Isa-KD组和KD组卡非佐米在第1疗程的第1、2天以20mg/m²剂量静脉给药，第1疗程的第8、9、15和16天以56mg/m²剂量给药，随后疗程的第11、2、8、9、15和16天以56mg/m²剂量给药；Isa-KD组和KD组地塞米松于第1、2、8、9、15、16、22和23天静脉或口服以20mg剂量给药。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性或患者要求停止试验治疗。该临床试验的主要终点为PFS。

研究结果

患者临床特征

该临床试验最终纳入了302例患者，Isa-KD组为179例，KD组为123例。Isa-KD组中位年龄为65岁（范围37-86），KD组中位年龄为63岁（范围33-90）。Isa-KD和KD组具有高危遗传学特征的患者比例分别为23.5%和25.2%；东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0的患者比例分别为53.1%和59.3%。患者的具体临床特征如表1。

表1.患者的临床特征

数据截止日期为2022年1月14日，中位随访时间44个月；Isa-KD组49例（27.4%）患者和KD组11例（8.9%）患者仍在接受治疗。两组最常见的停药原因是疾病进展，两组分别有22例患者因不良事件（AE）而停药。

疗效分析和安全分析结果

中位随访44个月后，PFS更新后的分析结果表明，Isa-KD方案能使R/R MM患者的生存显著获益（HR：0.58，95.4%CI：0.42–0.79）；与KD方案相比，Isa-KD方案减少了患者42%的进展或死亡风险；Isa-KD组的中位PFS为35.7个月（95%CI：25.8-44.0），而KD组为19.2个月（95%CI：15.8-25.0）。上述结果与先前主要的中期分析结果一致。在所有亚组中，与KD组相比，Isa-KD组的PFS获益更显著，包括预后不良的患者。PFS分析具体结果如图1。

图1.Isa-KD组和KD组的PFS结果

Isa-KD组和KD组的严格CR（sCR）/CR率分别为44.1%和28.5%（ORR：2.09，95%CI：1.26–3.48）；MRD阴性率分别为33.5%和15.4%（ORR：2.78，95%CI：1.55–4.99）；MRD阴性的CR率分别为26.3%和12.2%（ORR：2.57，95%CI：1.35–4.88）。疗效结果具体如图2。

图2.Isa-KD组和KD组的疗效数据结果

Isa-KD方案和KD组的导致致命事件的治疗期间不良事件（TEAE）率分别为5.6%和4.9%，导致终止治疗的TEAE的发生率分别为12.4%和18.0%。Isa并未增加R/R MM患者不良事件的发生率。

研究结论

IKEMA临床试验的更新结果表明，与KD方案相比，Isa-KD显著改善了R/R MM患者的PFS，Isa-KD组的MRD阴性率达到1/3，其中超过25%患者达到MRD阴性完全缓解，而且Isa-KD方案安全可控。上述结果进一步支持了Isa-KD方案作为R/R MM患者的标准治疗。