引言：二甲双胍复方制剂有哪些？如何规范使用？

2型糖尿病（T2DM）是一种多因素相关的进展性疾病，单药治疗经常难以有效满足临床需求。二甲双胍是国内外指南推荐的基础用药，但由于高血糖发生的机制复杂，随着T2DM的进展，单药治疗达标率低，多种药物联合治疗患者依从性差。因此，以二甲双胍为基础的固定复方制剂（FDC）成为联合治疗的重要选择，在T2DM管理中发挥重要作用。

近日，《以二甲双胍为基础的固定复方制剂治疗2型糖尿病专家共识》于《中华糖尿病杂志》发布，为增进临床医师对此类药物的了解，促进合理应用提供建议。

二甲双胍复方制剂有哪些？

针对T2DM的不同病理生理机制，我国已上市5大类以二甲双胍为基础的FDC，其具体成分及特征见表1。

表1 我国上市的以二甲双胍为基础降糖药物FDC的种类和临床获益

规范使用：不同种类复方制剂的疗效、安全性及其适用人群

一、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂（DPP-4i）/二甲双胍FDC

1.疗效：可兼顾空腹血糖和餐后血糖，不增加低血糖风险，对体重影响中性或小幅减轻体重，胃肠道不良反应少。

2.建议使用人群：

（1）新诊断T2DM患者，HbA1c高于个体化目标1.5%或≥7.5%，用于早期联合治疗或起始联合治疗。

（2）二甲双胍单药治疗HbA1c不达标患者的替换治疗方案。

（3）现有治疗方案血糖控制虽然达标，但每天服药次数≥3次或存在低血糖发作，可以换用DPP-4i/二甲双胍FDC，特别是老年患者。

（4）如果使用DPP-4i/二甲双胍FDC治疗后血糖不达标，患者有超重或肥胖、高血压、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性肾脏病（CKD）、心力衰竭（heart failure，HF）等，建议加用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）联合治疗；如果伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，建议加用噻唑烷二酮类或泛过氧化物酶增殖体激活受体激动剂；如果空腹C肽<1.1 ng/ml或低于实验室检查正常范围的最低值，建议加用基础胰岛素。

3.不良反应：较少，接受DPP-4i/二甲双胍FDC治疗的患者，胃肠道不良事件的发生率与接受二甲双胍单药治疗的患者相似。

4.禁忌证：（1）有二甲双胍使用禁忌证患者；（2）1型糖尿病；（3）对该类药物过敏者。

5.注意事项：（1）有HF高风险患者避免使用沙格列汀/二甲双胍FDC；（2）在急性胰腺炎发病期间避免使用此类FDC；（3）如HbA1c<6.0%，此类FDC剂量可以减为半量使用。

二、SGLT2i/二甲双胍FDC

1.疗效：可协同降糖，同时减轻体重、降低血压、降低尿酸。

2.建议使用人群：

（1）合并ASCVD及高危风险，或伴有超重/肥胖、高血压、HF、CKD者，优先选择恩格列净/二甲双胍FDC。

（2）SGLT2i/二甲双胍FDC治疗后血糖如不达标，可根据不同情况分别联合胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、DPP-4i、噻唑烷二酮类或泛过氧化物酶增殖体激活受体激动剂或基础胰岛素。

（3）二甲双胍单药治疗HbA1c不达标患者的替换治疗方案。

3.不良反应：（1）泌尿生殖系统感染，但多为轻、中度；（2）具有利尿作用，可能引起血容量不足（头晕、乏力、低血压等）；（3）胰岛功能较差或碳水化合物进食过少，可能引起血糖正常型酮症酸中毒。

4.禁忌证：（1）有二甲双胍使用禁忌证患者；（2）1型糖尿病；（3）泌尿生殖系统感染未治愈者；（4）血容量不足，血压偏低者，体重指数（BMI）<18.5 kg/m^2者。

5.注意事项：（1）服用SGLT2i/二甲双胍FDC，除合并HF患者，每天应增加饮水量800~1 000 ml，既促进排尿，又防止血容量下降，高血压患者血压<120/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时，可适当减少降压药物剂量；（2）每次排尿结束后建议使用卫生消毒纸巾将尿道口擦拭干净，防止葡萄糖局部残留；（3）尿酮体阳性+时无须停药，尿酮体阳性++及以上时要查明原因，必要时停药。

三、噻唑烷二酮类/二甲双胍FDC

1.疗效：随机、双盲、多中心研究结果显示，把经二甲双胍单药治疗血糖不达标的患者（基线HbA1c 7.3%），随机分配到吡格列酮（30 mg）/二甲双胍（1 700 mg）FDC组或格列美脲（2 mg）联合二甲双胍（1 700 mg）组治疗24周，两组疗效相当，HbA1c分别进一步下降了0.8%和1.0%，体重均增加0.7 kg；与格列美脲联合二甲双胍治疗相比，吡格列酮/二甲双胍FDC组空腹胰岛素水平显著下降，高密度脂蛋白胆固醇显著升高。高胰岛素正葡萄糖钳夹技术检测研究显示，吡格列酮联合二甲双胍增加胰岛素敏感性53%，高于吡格列酮和二甲双胍单药组（分别为27%和20%），具有协同增效作用。吡格列酮/二甲双胍FDC降低HbA1c幅度为1.58%~2.78%，控制血糖持久有效。TOSCA.IT研究结果显示，吡格列酮联合二甲双胍能显著降低缺血性心脏病、致死和非致死性心肌梗死及卒中、下肢截肢及大血管事件发生率。

2.建议使用人群：

（1）用于伴明显胰岛素抵抗的T2DM患者。

（2）空腹C肽>1.1 ng/ml或大于正常参考范围下限、非超重（BMI<24 kg/m^2）的T2DM患者。

（3）二甲双胍单药治疗HbA1c不达标患者的替换治疗方案。

（4）此类FDC治疗后血糖如不达标，根据不同情况分别联合GLP-1RA、DPP-4i、SGLT2i或基础胰岛素。

3.不良反应：（1）水肿、体重增加；（2）极少数患者与骨折、HF风险增加有关。

4.禁忌证：（1）有二甲双胍使用禁忌证患者；（2）HF：纽约心脏协会心功能分级Ⅱ级及以上；（3）严重骨质疏松和有骨折病史的患者。

5.注意事项：（1）与胰岛素联用时，低血糖风险增加，注意调整减少胰岛素剂量；（2）用药后如发生水肿，可减少钠盐摄入，必要时使用螺内酯和SGLT2i改善水肿，严重水肿不消退时考虑停药；（3）用药后新发HF者应考虑停药。

四、格列奈类/二甲双胍FDC

1.疗效：随机对照试验结果显示，每天2次分别服用瑞格列奈（4 mg）/二甲双胍（1 000 mg）FDC或罗格列酮（4 mg）/二甲双胍（1 000 mg）FDC的降糖疗效和安全性相当。

2.格列奈类/二甲双胍FDC建议使用人群：

用于空腹C肽>1.1 ng/ml或大于正常参考范围下限、体型较瘦（BMI<18.5 kg/m^2）的T2DM患者。

3.不良反应：低血糖、体重增加。

4.禁忌证：（1）有二甲双胍使用禁忌证患者；（2）对格列奈类药物过敏者；（3）1型糖尿病或空腹C肽<0.5 ng/ml的T2DM患者；（4）伴有急性并发症（酮症酸中毒/高渗状态）、感染、外伤、重大手术等应激情况。

5.注意事项：（1）如果对二甲双胍无胃肠道不适反应，考虑在餐前即刻服用；（2）随餐用药，低血糖的风险和程度低于磺脲类药物；（3）不可与磺脲类药物合用。

五、磺脲类/二甲双胍FDC

1.疗效：多中心、随机对照试验显示，格列吡嗪/二甲双胍FDC组的HbA1c降幅显著优于格列吡嗪组或二甲双胍单药组（HbA1c降幅分别为1.3%、0.4%和0.2%），格列吡嗪/二甲双胍FDC组HbA1c<7%达标率是格列吡嗪或二甲双胍单药组的4倍（达标率分别为36.3%、8.9%和9.9%）。

2.建议使用人群：

用于空腹C肽>1.1 ng/ml或大于正常参考范围下限、体型消瘦（BMI<18.5 kg/m^2）的T2DM患者。

3.不良反应：低血糖，体重增加。多中心、随机对照试验结果显示，格列吡嗪/二甲双胍FDC、格列吡嗪单药、二甲双胍单药3组患者的体重分别下降0.3、0.4和2.7 kg，格列吡嗪/二甲双胍FDC低血糖发生率高于二甲双胍组（分别为12.6%和1.3%）。

4.禁忌证：（1）有二甲双胍使用禁忌证患者；（2）1型糖尿病或空腹C肽<0.5 ng/ml的T2DM患者；（3）伴有急性并发症（酮症酸中毒/高渗状态）、感染、外伤、重大手术等应激情况；（4）严重肝、肾功能不全，对该类药物有过敏者。

5.注意事项：（1）从小剂量起始，谨防低血糖；老年人及肝、肾功能不全的患者更容易引发严重低血糖，应避免使用；（2）不可与格列奈类药物合用。

参考资料：《以二甲双胍为基础的固定复方制剂治疗2型糖尿病专家共识》编写组.以二甲双胍为基础的固定复方制剂治疗2型糖尿病专家共识[J].中华糖尿病杂志, 2022, 14(12) : 1380-1386. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20220930-00505.