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近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在急性B淋巴细胞白血病、大B 细胞淋巴瘤中取得了突破性进展，已经成为全球血液肿瘤治疗领域研究的重点和热点。本届ASCO年会和EHA年会上有多项CAR-T相关的研究结果公布，其中一项靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法JNJ-4528治疗R/R MM的Ib/II期CARTITUDE-1研究的更新结果入选了ASCO的口头报告环节，同时入选了EHA的壁报展示，引起了血液肿瘤专家和学者的广泛关注。为此，我们特邀上海瑞金医院糜坚青教授为我们点评这项精彩的研究，以飨读者！

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靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法JNJ-4528治疗R/R MM的Ib/II期CARTITUDE-1研究的更新结果

JNJ-4528（中国相同结构的产品称为LCAR-B38M）是一种CAR-T细胞疗法，在结构上不同于其他同类方法的CAR-T细胞疗法，它包含了4-1BB共刺激结构域和2个靶向BCMA的单域抗体，可以使其更具亲和力。2019年ASH年会上，研究者首次公布了在美国进行的、评估JNJ-4528安全性及有效性的Ib/II期CARTITUDE-1研究的初步结果[1]，JNJ-4528治疗R/R MM患者的总缓解率（ORR）高达100%，69%的患者达到完全缓解或严格意义的完全缓解(≥CR)，86%的患者达到非常好的部分缓解或称更好缓解(≥VGPR)，14%的患者达到部分缓解（PR）。基于该项研究结果，2019年12月7日，美国食品药品监督（FDA）已授予JNJ-4528“突破性疗法”认定。本次ASCO会议上更新了CARTITUDE-1研究中Ib期部分的长期随访结果^[2]。 CARTITUDE-1研究中1b期共纳入既往接受≥3种的治疗方案，其中包括抗CD38抗体治疗，且对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂均耐药的R/RMM患者共29例，既往接受治疗的中位线数为5线[范围3-18]， 86%的患者为三重耐药，28%的患者为五重耐药，97%的患者在最后一线的治疗后出现耐药。这些患者接受JNJ-4528治疗的中位剂量为0.72×10⁶ T细胞/kg。

截止2020年4月20日，中位随访11.5个月时，ORR仍高达100%，其中97%的患者达到≥VGPR， 86%的患者达到严格意义的完全缓解(sCRs)， 3%的患者达到PR。在数据截止时，76% (22/29例)的患者仍然存活且无疾病进展，9个月无进展生存（PFS）率达86%。产生首次应答的中位时间为1个月，达到CR的中位时间为3个月。81%的可评估患者（n=16）在疑似CR时已经在10-5或10-6敏感度水平达到微小残留病灶（MRD）阴性。

安全性方面也与中国LEGEND-2研究一致。观察到的最常见的不良事件（AE）是中性粒细胞减少和细胞因子释放综合征（CRS），其中CRS大多数为1-2级，发病时间中位数为输注后7天。最常见的≥3级AE是中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少。神经毒性在CRS的情况下很少观察到，一般为低级别。大多数3-4级细胞减少症在60天后消失，感染性并发症发生率低。上述长期随访结果表明，低剂量的JNJ-4528可使既往接受过大量治疗的R/R MM患者实现早期、深度和持久的缓解,在大多数患者中CRS可控.。

专家点评

多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓浆细胞异常克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，约占所有血液系统恶性肿瘤的10%^[3]。近年来，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体等新药的应用虽然已经显著改善了MM患者的预后^[4]，但目前MM仍是一种不可治愈的疾病。大多数患者仍会出现复发、耐药、难治等情况，预后仍然较差^[4]。因此，探索治疗MM的新方法十分必要。

CAR-T细胞治疗是近年来全球肿瘤治疗领域研究的重点和热点，多项研究已证实该疗法在治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤中的特性^[4]。其中BCMA是目前CAR-T细胞治疗MM的理想靶点之一，其属于肿瘤坏死因子超家族，广泛表达于 MM 细胞及正常浆细胞表面，基本不表达于其他正常组织或造血干细胞表面。2019年ASH年会上，LCAR-B38M（即JNJ-4528）治疗R/R MM的中国LEGEND-2研究（n=74）的多项长期随访结果表明^[5-6]，LCAR-B38M对于R/R MM具有令人鼓舞的疗效和可控的安全性，可获得持久和深度的缓解。其中LEGEND-2研究西安中心（n=57）的长期随访结果显示^[5]，中位随访25个月时，ORR仍高达88%，CR率为74%，中位PFS为19.9个月，CR患者的中位PFS达28.2个月，中位OS为36.1个月，CR患者的OS未达到。本届ASCO年会公布的CARTITUDE-1研究的长期随访结果再次表明，靶向BCMA的CAR-T细胞疗法JNJ-4528在较低剂量下可使R/R MM患者获得早期、深度和持久的缓解，安全性方面也与中国LEGEND-2研究一致，进一步支持了中国LEGEND-2研究的发现。除此之外，JNJ-4528/LCAR-B38M现在在中国也在同步进行相关的II期注册临床试验（CARTIFAN-1），相信随着这些研究结果的陆续公布，将会打破R/R MM患者的治疗窘境，给患者带来新的希望，同时会给CAR-T细胞疗法在其他肿瘤中的探索带来新的启示。

以上观点系专家临床诊疗经验

MED-ONC-CN-1369, Approved date 2020-06-15

参考文献：

1. Madduri D, et al. Results fromCARTITUDE-1: A phase 1b/2 study of JNJ-4528, a CAR-T cell therapy directedagainst B-cell maturation antigen(BCMA),in patients with relapsed and/orrefractory multiple myeloma(R/R MM). 2019 ASH，Abstract 577.

2. Berdeja JG, et al. Update of CARTITUDE-1:A phase 1b/2 study of JNJ-4528, a B-cell maturation antigen(BCMA)-directedCAR-T cell therapy, in relapsed/refractory multiple myeloma. 2020 ASCO，Abstract 8505.

3. Rajkumar SV, et al. MultipleMyeloma: Diagnosis and Treatment[J].Mayo Clin Proc. 2016;91(1):101-119.

4. Yan Z , et al. A combination ofhumanised anti-CD19 and anti-BCMA CAR T cells in patients with relapsed orrefractory multiple myeloma: a single-arm, phase 2 trial[J]. Lancet Haematology,2019,6(10):21-29.

5. Wang BY, et al. Long-term follow-up of aphase 1, first-in-human openlabel study of LCAR-B38M, a structurallydifferentiated chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy targetingB-cell maturation antigen (BCMA), in patients (pts) with relapsed/refractorymultiple myeloma (RR MM). 2019 ASH, Abstract 579.

6. Chen LJ，et al. Updated Phase 1 Results of aFirst-in-Human Open-Label Study of LCAR-B38M, a Structurally Differentiated ChimericAntigen Receptor T (CAR-T) Cell Therapy Targeting B-Cell Maturation Antigen(BCMA). 2019 ASH, Abstract 1858.