每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题星解——解锁DLBCL治愈新标准”系列报道，深挖弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中的难题，探讨临床未满足的需求；结合临床研究、中外真实世界治疗经验，共同探索DLBCL的精准诊疗新标准。维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）化作北极星（Pole Star），在领域大咖指引下，助力优化诊疗策略，以期改善中国DLBCL患者的生存。

本期弥题

DLBCL疾病异质性强，老年或身体虚弱患者往往不能耐受标准的R-CHOP治疗，现有治疗方案难以平衡疗效和安全性，患者预后较差。20年来诸多R-CHOP+X探索无一成功，创新ADC药物Pola能否为老年虚弱/不耐受患者带来“强效低毒”的治疗新选择？

星解专家

需求“升级”，DLBCL老年虚弱/不耐受患者缺乏有效治疗方案

DLBCL是一种侵袭性强但可以治愈的淋巴瘤，在老年人中更为常见，患者诊断时的中位年龄为66岁^[1]，并且国际预后指数（IPI）将≥60岁列为DLBCL的不良预后因素^[2]。老年DLBCL患者预后较差，在美国＜55岁患者5年生存率为79.4%，但≥65岁患者5年生存率仅54.8%（图1）^[3]。老年DLBCL患者的不良结局可能与DLBCL不利的疾病生物学、患者健康状况、临床管理欠佳及化疗毒性相关^[1]。

图1 不同年龄段DLBCL患者生存情况

老年DLBCL患者分子特征复杂性更高，ABC亚型显著增加

疾病分子分析谱显示，随着发病年龄增长，DLBCL的分子特征复杂性不断增加^[4]；另一项回顾性分析结果显示，随着年龄增长，较为难治的活化B细胞（ABC）亚型DLBCL比例显著增加（50-60岁 VS. ＞80岁：33% vs 54%，P=0.04）^[5]。

老年DLBCL患者合并症多，健康状况较差

老年DLBCL患者往往合并症较多，统计显示，与<60岁DLBCL患者相比，≥60岁患者合并症发生比例更高(20% vs. 61%)；若患者年龄≥70，合并症发生率甚至达到85%^[6]。

除此之外，老年患者由于骨髓储备有限、药物代谢改变、躯体功能和/或认知受损等原因对化疗的耐受力降低。数据显示高达30%的老年（≥75岁）DLBCL患者由于虚弱及合并症等原因，在一线治疗中无法接受标准化学免疫治疗^[7]。

老年DLBCL患者的治疗和管理存在较大挑战

老年DLBCL患者治疗比例随年龄增长而下降，在欧美地区，高达25%的老年人确诊DLBCL后未接受任何免疫化疗^[8]；在>80岁的人群中，未接受治疗的比例达33%^[9]。

接受治疗的患者中，部分患者因耐受力差而中止治疗，这将导致较差的生存结局。研究显示，与治疗6个周期相比，治疗<6个周期的患者死亡风险增加91%；在>80岁人群中死亡风险增加达103%^[8]。

同样，老年虚弱DLBCL患者预后因不能耐受R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）标准治疗而接受低剂量R-mini CHOP方案，然而并不能达到标准剂量的临床疗效（表1）^[7,10]。

表1 R-CHOP与R-mini CHOP疗效比较

为了改善R-CHOP的治疗结果，研究者们进行了多项R-CHOP+X方案或新疗法的探索，包括R-CHOP+来那度胺、R-mini CHOP+来那度胺、R-CHOP+伊布替尼、利妥昔单抗+来那度胺等方案，但这些探索无一成功^[11-14]。

总之，DLBCL老年虚弱/不耐受患者存在显著的未被满足的治疗需求，亟需高效低毒的治疗方案。

兼顾“疗效”与“安全性”，Pola为DLBCL老年虚弱/不耐受患者带来治疗新选择

2019年全球首个靶向CD79b的抗体药物偶联物（ADC）维泊妥珠单抗（Pola）横空出世，正在改写着全球DLBCL的治疗格局，也为老年虚弱/不耐受患者带来了治疗新选择。

POLARIX研究涵盖人群高至80岁，＞60岁患者获益更明显

POLARIX研究是20多年来一线DLBCL治疗的首个突破，研究显示，相较R-CHOP方案，Pola-R-CHP方案提升2年无进展生存期（PFS）率达6.5%，使疾病进展、复发和死亡的相对风险降低了27%。值得一提的是POLARIX研究纳入的是18-80岁的广泛人群，其中＞60岁患者占比达70%，并且>60岁的老年患者、老年患者中较多的ABC亚型以及其他伴高危因素的患者获益更明显（图2）^[15]。

图2 POLARIX研究：Pola-R-CHP相较R-CHOP的2年PFS率升

POLARIX研究亚洲亚组分析显示，亚洲人群获益更明显

并且今年EHA/ASCO更新的POLARIX研究亚洲亚组分析显示，中位随访24.2个月，Pola-R-CHP方案疾病进展、复发或死亡的相对风险降低了36%（HR 0.64；95%CI 0.40-1.03），Pola-R-CHP方案在亚洲人群取得的获益更明显（图3）^[16]。

图3 POLARIX研究亚洲人群结果

Pola-R-CHP方案中Pola的引入不增加治疗毒性

安全性方面，POLARIX研究提示Pola的引入不增加治疗毒性。Pola-R-CHP的总体安全性特征与R-CHOP相似，发生率相对较高的周围神经病变(PN)两组发生率无显著差异（图4），且大多数PN事件为1级或2级，而且Pola-R-CHP组导致治疗剂量降低的不良事件更少，能够接受足疗程治疗的患者比例更高（图5）^[15]。

图4 POLARIX研究：安全性情况

图5 POLARIX研究：足疗程治疗比例

Pola创新机制，兼顾“疗效”与“安全性”的基础

Pola是过去诸多研究中少有的既取得疗效突破、又不增加毒性的药物，这与Pola创新的药物设计密不可分。Pola由抗CD79b单抗、有效载荷单甲基澳瑞他汀E（MMAE）、可裂解连接子vc组成（图6）。CD79b抗体使Pola精准定位肿瘤细胞，可裂解连接子保障MMAE稳定递送至靶细胞，避免“误伤”正常细胞；可裂解型连接子在到达靶细胞后快速裂解、释放MMAE，帮助MMAE透过细胞膜对临近细胞发挥旁观者效应、杀伤周边肿瘤细胞，而且旁观者效应有利于克服DLBCL肿瘤异质性问题，能够最大化治疗效果^[17]。

图6 Pola的药物结构

基于创新的作用机制、突破性的疗效和可靠的安全性，Pola-R-CHP方案得到2022年CSCO淋巴瘤指南推荐。现在Pola已在全球多个国家和地区分别获批用于复发难治性及初治的DLBCL治疗，并预计即将在中国获批上市，这不仅为DLBCL老年虚弱/不耐受患者、也为更多DLBCL患者带来了新选择、新希望。

星解语录

北京协和医院周道斌教授：目前DLBCL一线治疗的标准方案是R-CHOP方案，R-CHOP治疗DLBCL老年患者的疗效也优于其他方案，但是由于老年虚弱患者合并症多、化疗耐受力差，使用R-CHOP方案治疗后患者严重心脏及血液毒性明显，这使R-CHOP在老年患者中的使用受到限制。而较低剂量强度的R-miniCHOP方案虽然安全性增加，但却牺牲了疗效，并不能达到预期的治疗效果。因此，DLBCL老年虚弱/不耐受患者亟需强效低毒的治疗方案。Pola的出现可以说是“雪中送炭”，为治疗选择有限的DLBCL患者提供了新的方案。

中山大学肿瘤防治中心李志铭教授：DLBCL是老年人群中最常见的非霍奇金淋巴瘤，随年龄增长发病率上升，然而DLBCL老年虚弱/不耐受患者的治疗方案却很有限。全球III期POLARIX研究中纳入＞60岁的患者达70%，并且显示Pola-R-CHP方案在>60岁的老年患者中获益更为显著，而且Pola的引入不增加治疗毒性。最新的CSCO淋巴瘤指南也推荐了Pola-R-CHP方案，可见全国专家对Pola一线治疗的认可。我们期待Pola在中国上市，相信未来这一强效低毒的ADC药物能成为我们医生的可靠武器，为DLBCL患者带来更多获益。

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周道斌教授

北京协和医院血液科主任、主任医师、博士生导师

中国医师协会血液科医师分会副会长

北京血液学分会主任委员

中国免疫学会血液免疫分会主任委员

中华医学会血液学分会常委

《中华血液学杂志》、《基础医学与临床》、《临床血液学杂志》等杂志编委

主要专业领域：血液肿瘤、造血干细胞移植

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李志铭教授

教授，主任医师，博士生导师，中山大学肿瘤防治中心

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委

中国医药教育协会淋巴瘤分会常委

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长

广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员

广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员

广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会常委

广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委

广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员

广州抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

参考文献：

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