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氯氮平是治疗难治性精神分裂症的金标准，但五花八门的副作用对该药的临床应用造成了困扰。氯氮平的药代动力学受年龄、性别、基因、饮食、药物相互作用等多重因素的影响，导致血药浓度存在显著的个体间及个体内变异；相比于剂量本身，血药浓度与疗效及副作用的相关性更密切。

（延伸阅读：氯氮平血药浓度比剂量更重要：来自首项meta分析的发现）

然而，并非所有的氯氮平副作用均与血药浓度显著相关，这也意味着血药浓度监测及减量并不能有效管理所有副作用。有必要澄清氯氮平各类不良反应与血药浓度的相关性，以指导临床安全用药。

研究简介

在上述背景下，来自希腊的一组研究者对60项研究进行了回顾，并使用Jadad分级系统评估了现有临床证据的质量，旨在分析氯氮平九类不良反应（神经、精神、心血管、代谢、内分泌、消化、血液、泌尿生殖、其他）与血药浓度的相关性。本项综述近期发表于Pharmaceuticals (Basel)（Q1, IF 5.215）。

分析显示，氯氮平的不良反应主要为A型，即正常药理效应的“放大”，与血药浓度显著相关。然而，氯氮平也存在罕见、特异质性、难以预测的B型不良反应，其发生很大程度上不依赖于血药浓度。主要结果汇总如下表：

同一系统中，位置靠上者的证据似乎更强。例如，氯氮平血药浓度与强迫症状的正相关性较为确切；与抑郁焦虑症状群似乎也存在相关性，但因果关系仍有待澄清。

临床意义

临床工作中，针对A型不良反应，血药浓度监测即可提供相当有价值的指导。例如，当使用氯氮平的患者发生严重便秘或脑电图异常，减量经常可以带来显著的获益，包括预防潜在的肠梗阻或癫痫发作。如果病情不允许减量，也可以考虑其他手段，如联用SSRI治疗强迫症状。

B型不良反应则更加难以把握。例如，氯氮平治疗早期即可发生中性粒细胞缺乏，此时氯氮平的血药浓度可能非常低；尽管确切机制尚不明确，但氯氮平被代谢为氮离子可能在其中扮演了关键的角色。因此，氯氮平B型不良反应的防治策略与A型不良反应有所不同，如控制加量速度而非减量，但必要时也可联用拮抗药物。

文献索引：Skokou M, Karavia EA, Drakou Z, Konstantinopoulou V, Kavakioti CA, Gourzis P, Kypreos KE, Andreopoulou O. Adverse Drug Reactions in Relation to Clozapine Plasma Levels: A Systematic Review. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Jul 1;15(7):817. doi: 10.3390/ph15070817. PMID: 35890117; PMCID: PMC9317288.