肝细胞癌（HCC）是全球第六大最常见的癌症，也是全球第四大最常见的癌症相关死亡原因。外科手术为HCC的主要治愈性手段，早期HCC治疗后的5年总生存率超过70%，然而仅不到30%的初诊HCC患者可以接受外科手术1,2。因此，探索不可切除HCC患者的转化治疗十分重要。本期分享的这例早期HCC患者（BCLC A期，CNLC Ib期），采用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合介入局部治疗的个体化综合治疗方案，最终得到肿瘤的完全缓解，结果令人振奋。该病例由广东省人民医院时丰医师和杨翼帆医生提供，广东省人民医院陈晓明教授点评。

病例简介

患者男，48岁。

主诉：

因“上腹部隐痛2周”于2023年01月10日就诊。

外院B超：肝右后叶中等-稍低回声团块，考虑巨块型肝癌可能。

既往史：

患者既往有慢性乙型病毒性肝炎20余年，未规律抗病毒治疗。

ECOG PS评分为1分。

基线检查

实验室检查：

基础指标：Hb 159 g/L, WBC 5.0×109 /L, PCT 194×109 /L; TBIL 17.4 umol/L，ALB 42.78 g/L，ALT 27 U/L，AST 28 U/L；PT 12.2 s，D-Dimer 910 ng/mL；

肿瘤指标：AFP 11556.00 ug/L，CA125 8.08 U/mL，CA19-9 6.61 U/mL，CA72-4 1.21 U/mL；

病毒学检查：HBsAg 1.550 IU/mL，HBsAb <2.00 IU/L，HBeAg 0.088 COI，HBeAb 1.160 COI，HBcAb 0.008 COI，HBV-DNA 201 IU/mL。

影像学检查：

基线增强CT（见图1）：肝右叶巨大占位，最长径约13.1cm，病灶具备“快进快出”影像特征，考虑HCC，未见其他子灶，未见血管侵犯及肝外转移。

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图1 基线增强CT肝肿瘤影像

临床诊断

肝细胞癌：BCLC A期，CNLC Ib期，Child-Pugh A级（5分），PS 1分

肝炎后肝硬化

慢性乙型病毒性肝炎

治疗方案

2023-01-30肝胆外科行肝肿瘤切除术治疗，术中所见及处理：

1）肝S6/7段可扪及一个质韧肿物，大小约12*11cm，部分凸出肝表面。

2）尝试进一步游离右肝韧带困难，肝肿物巨大且相对固定，探查可见肝肿物与隔肌紧密相连，且与下腔静脉分界不清，不除外侵犯可能。

3）考虑切除困难且术中风险极大，经与家属充分沟通后，放弃切除，并行术中射频消融术。

术后予以：多纳非尼（0.2g PO bid）靶向治疗及替雷利珠单抗（200mg IV q3w）免疫治疗。

口服1个月多纳替尼，使用1次替雷利珠单抗后，复查CT（见图2）：肿瘤病灶内部分坏死，部分呈强化改变，最长径约12.1cm，体积无明显缩小（缩小约9%）。

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图2 治疗后增强CT肝肿瘤影像

多学科讨论（MDT）

肝胆外科：

患者虽分期为BCLC A期，CNLC Ib期，肝功能Child-Pugh A级，由于病灶较大（约12-13cm），肿块与膈肌紧密相连，且与下腔静脉分界不清，手术难度高，术中容易损伤重要血管及脏器组织，因此手术切除困难。行靶向联合免疫治疗（多纳非尼+替雷利珠单抗）后复查肿瘤体积并无明显缩小，需讨论该患者是否继续使用或更换目前的方案。

肿瘤内科：

患者虽为早期HCC患者，由于肿瘤负荷过大，手术切除仍然有困难。经过多纳非尼联合替雷利珠单抗治疗后缩瘤不明显，可调整为“T+A”（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）或仑伐替尼等缩瘤效果明显的系统治疗方案。

微创介入科：

患者考虑为HCC患者，分期为BCLC A期、CNLC Ib期，肝功能A级，同时CT上的肿瘤血供丰富，肿瘤体积巨大。在综合考虑转化治疗时，除了系统治疗药物外，可联合肝动脉栓塞及灌注的方式加强缩瘤转化的几率。

MDT结论：

拟行“T+A”系统治疗联合局部介入（d-TACE + Ralox-HAIC方案）转化治疗。

转化治疗方案

系统治疗：

采用阿替利珠单抗1200mg +贝伐珠单抗1440mg IV q3w。

局部治疗：

肝右叶肿瘤病灶：d-TACE（病灶主体）：CalliSpheres 100-300um载药微球1瓶，载表柔比星50mg；术后留管灌注：Ralox方案（奥沙利铂100 mg/m²，雷替曲塞3mg/m²，q3w）。

治疗经过

2023-03-03

行d-TACE + Ralox-HAIC（1st，见图3）。

2023-03-03 首次治疗前DSA造影图

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图3 首次DSA造影图

（可见肝右叶巨大型肿瘤明显染色，血流丰富）

2023-03-05

行T+A治疗（1st）。

2023-03-25

重复上述治疗。

2023-04-16

复查增强CT（见图4）：可见肝右叶病灶进一步坏死，边缘强化活癌灶，病灶整体缩小，最长径约11.9cm。

2023-04-16 经过2次T+A联合介入局部治疗后

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图4 复查增强CT肝肿瘤影像

2023-05-15 第4次介入治疗时DSA造影图

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图5 第4次介入时未栓塞前的DSA造影图

（原染色明显的肝右叶巨大型肿瘤染色极少，分支血管稀疏）

2023-04-17和2023-05-15

再次行d-TACE + Ralox-HAIC联合“T+A”系统治疗。

2023-06-11

复查增强CT（见图6）：可见肝右叶病灶坏死，多期扫描病灶主体及周围未见强化病灶，亦未见新发病灶。病灶明显缩小，最长经约7.5cm（缩小约43%），疗效评估CR（mRECIST）。

2023-06-11 经过4次T+A联合介入局部治疗后

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图6 复查增强CT肝肿瘤影像

另外，其肿瘤指标AFP发生了明显的变化（见图7），在外科术中肝消融后，多纳非尼联合替雷利珠系统治疗，AFP自11556ug/L降低至2941ug/L，于2023-03-03更换T+A联合d-TACE + Ralox-HAIC治疗方案后有个短暂的上升高峰（10855ug/L），后续治疗期间AFP持续降低至20.05ug/L。

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图7 肿瘤指标AFP在全程治疗过程中的变化趋势

疗效评价

从影像上，肿瘤初始的最长径约13.1cm（图8a），在手术切除失败后尝试使用射频消融及多纳非尼联合替雷利珠单抗系统治疗，肿瘤部分坏死，但缩小不明显（图8b）。采用“T+A”系统治疗联合经动脉途径介入治疗后，瘤体缩小至约7.4cm（图8c），肿瘤缩小43%，且影像上无活癌灶，达到完全缓解（mRECIST标准评价为CR，RECIST 1.1标准评价为PR）。

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图8 多个阶段肿瘤影像情况比较

安全性

治疗期间，未发现明确不良反应，肝功能仍为Child-Pugh A期（5分），耐受性良好，生活质量良好。

后续治疗

虽然患者影像学上达到了RECIST 1.1标准 PR，mRECIST 标准CR，但是患者AFP仍稍高（20.05ug/L），同时肝功能仍为A期，经过讨论后拟再行1个疗程的“T+A”方案及d-TACE + Ralox-HAIC方案。最后，根据复查结果，择期组织MDT讨论，决定是否进行手术切除治疗。

病例分析

该患者被确诊为HCC（BCLC A期，CNLC Ib期，Child-Pugh A级），肿瘤最大直径达13.1cm，在手术切除失败的前提下，尝试使用射频消融及多纳非尼联合替雷利珠单抗转化治疗后，缩瘤不明显。通过MDT讨论后更改方案，采用“T+A”系统治疗联合局部介入治疗（d-TACE + Ralox-HAIC方案）。该患者自2023年03月03日开始接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及介入手术治疗，每三周一次。经过4个疗程的综合治疗后，瘤体缩小至约7.4cm，且无强化活癌灶，达到完全缓解（mRECIST标准评价为CR，RECIST 1.1标准评价为PR），同时患者肝功能依旧保持正常，生活质量良好。该患者接下来有机会接受根治性切除，以达到更长的生存期。

另外，该病例还有一点值得注意：在加入T+A及局部介入治疗后，肿瘤指标AFP有一个短暂的上升高峰。这个高峰的出现原因不清楚，有待进一步探讨和验证。

病例点评

众所周知，早期肝癌［主要是中国肝癌分期（CNLC）-Ia期、Ib期和部分IIa期］适合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗。然而，尽管本例患者临床分期较早，肝储备功能良好，但由于肿瘤体积过大，首次外科治疗时难以切除。

《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》指出，肝癌获得缩小或降期后的切除是肝癌病人获得根治和长期生存的重要方式之一。其中，靶免联合方案已成为潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一。并且多项研究还证实，靶向和免疫治疗联合局部介入手段有望获得更高的转化率¹。在靶免联合方案的选择上，IMbrave150研究发现，接受“T+A”方案的患者ORR达到30%，中位总生存时间（mOS）为19.2个月，中国亚群患者的mOS更是长达24.0个月，并且在治疗期间能够维持良好的肝功能，其对晚期肝细胞癌具有成功转化的潜力^2,3。并且，该方案获得《基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）》推荐⁴。而对于局部治疗的选择，有研究分析了TACE联合HAIC方案对初始不可手术的HCC治疗结局，纳入的病人中，肿瘤长径≥10 cm的病人占56.1%；其结果显示：TACE联合HAIC方案的转化率高于单纯TACE治疗（48.8% vs. 9.5%，P ＜0.01）¹。

本病例使用经典的“T+A”方案联合d-TACE + Ralox-HAIC治疗，最终mRECIST标准评价为CR，RECIST 1.1标准评价为PR，同时肝功能维持正常，病人生活质量良好。该患者在不远的未来可能有机会行外科根治性的彻底切除，以达到更长的生存期。

该病例还有一个值得思考的地方：在加入转化治疗时患者的肿瘤指标AFP有一个短暂的上升高峰。这个高峰出现的原因尚不清楚，或许与抗肿瘤治疗过程中肿瘤微环境稳态发生暂时性变化有关，有待进一步探索和验证。

另外，该病例及时组织了MDT讨论，也是一例典型的MDT合作成功病例。MDT诊疗模式于 20 世纪 90 年代由美国首次提出的，现已成为了国际肿瘤治疗领域最领先的模式。数据显示接受 MDT 治疗患者的5年生存率高于未接受MDT治疗的患者（71.2% vs 49.4%）⁵。肝癌的降期治疗是个多学科的综合治疗，MDT模式可极大限度地发挥各学科的专长，加强学科协作，提高诊疗水平，对于肝癌患者的规范化、个体化治疗具有重要意义。

点评专家

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病例提供者