编辑：游士

医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。

“2022乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”于2022年7月30日在北京召开。会议邀请专家学者采用主题报告、热点争议的形式，分享乳腺癌外科和内科治疗最新进展，讨论乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗和解救治疗等临床热点问题。会议期间，医脉通有幸邀请到中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）王晓稼教授分享乳腺癌中CDK4/6抑制剂的应用现状与前景展望。

医脉通：日前，您作为通讯作者的《CDK4/6抑制剂通过调控三阴性乳腺癌免疫微环境促进抗肿瘤免疫的机制研究进展》发表于《国际肿瘤学杂志》，请您为我们介绍一下CDK4/6抑制剂联合免疫治疗具有怎样的优势？

王晓稼教授：目前免疫治疗在三阴性乳腺癌中的应用越来越广泛，临床研究也提示这一治疗策略可以改善三阴性乳腺癌患者的临床获益。然而，单纯免疫治疗的疗效未能完全满足患者的临床需求，通过联合治疗等方法增加患者的免疫原性进而提高免疫治疗的疗效是免疫治疗领域的探索热点之一。目前白蛋白紫杉醇联合免疫、抗血管生成疗法联合免疫治疗三阴性乳腺癌已取得了不错的疗效，CDK4/6抑制剂联合免疫治疗也是研究方向之一。在肿瘤细胞中，CDK4/6抑制剂可通过调控细胞周期蛋白发挥抗肿瘤作用，因此CDK4/6抑制剂不仅可用于激素受体（HR）阳性乳腺癌，对于三阴性乳腺癌等其他类型的乳腺癌也可能发挥疗效。基于此，我们进行了相关的文献检索，有证据表明CDK4/6抑制剂能够通过影响PD-L1表达、增强T细胞活化、抑制DNA甲基转移酶表达和增强趋化因子分泌等多种机制影响免疫微环境促进抗肿瘤免疫，这也预示CDK4/6抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合治疗策略在三阴性乳腺癌中具有潜力和广阔前景。

医脉通：近年来，CDK4/6抑制剂迅速发展，多项研究结果重磅发布，在指南中也做了相应的推荐，能否请您谈谈CDK4/6抑制剂为乳腺癌临床实践带来了哪些改变？

王晓稼教授：在CDK4/6抑制剂应用之前，针对HR阳性的乳腺癌患者，临床中主要应用的治疗策略为单纯内分泌治疗。单纯内分泌治疗具有用药方便的优势，且提高了患者的无进展生存时间（PFS），但内分泌治疗的肿瘤缓解率较低，肿瘤退缩情况也不尽如人意。约1/3接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者，通常病情会以疾病稳定（SD）的状态维持6个月以上，因此尽管该疗法的PFS较为可观，但不能满足临床患者需求。

CDK4/6抑制剂的应用在很大程度上改善了这一状况，数据表明，对于ER阳性HER2阴性的晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相比单纯内分泌治疗可使患者的客观缓解率（ORR）提高至50%以上。在高有效率的前提下，CDK4/6抑制剂所带来的PFS和OS获益也让人振奋，研究提示一线治疗应用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的PFS超过24个月，OS超过60个月；二线治疗联合方案的PFS接近18个月，OS至少30个月，这样的成就是既往的单纯内分泌治疗难以实现的。同时，这些亮眼数据对患者自身也是一种鼓舞和支持，为患者增加了战胜癌症的自信心。

医脉通：对于CDK4/6抑制剂治疗失败的转移性乳腺癌患者，能否请您谈谈目前临床上此类患者后续治疗的方案选择问题？

王晓稼教授：CDK4/6抑制剂在我国历经上市以及纳入医保等一系列发展过程后，目前已成为HR阳性晚期乳腺癌患者一二线治疗的标准方案。随着临床应用逐渐广泛，CDK4/6抑制剂耐药的问题也越来越突出。受限于目前临床证据的缺乏，在CSCO乳腺癌诊疗指南中，针对CDK4/6抑制剂治疗失败的患者目前尚无I级推荐的标准治疗策略。指南II级推荐中，可选策略较多，例如依维莫司联合依西美坦方案、西达本胺联合依西美坦方案、化疗方案，以及今年ASCO年会报告的跨线治疗方案（换用另一种CDK4/6抑制剂）等。

但这些方案的疗效与一二线应用CDK4/6抑制剂的疗效差距较为明显，多数方案的PFS为10个月之内，部分方案甚至只能实现5-6个月的PFS。因此CDK4/6抑制剂治疗失败后现有方案的疗效远不能令人满意，临床亟需更优秀的策略，以改善此类患者的生存获益情况。

以此为出发点，研究者对CDK4/6抑制剂治疗进展后的患者进行了大量的耐药性分析。结果表明，此类患者的信号通路突变情况较为普遍，因此对此类患者后续进行靶向治疗或靶向联合内分泌治疗时，需要通过更贴近临床的疾病分类标准，对患者进行精准化的治疗。目前HDAC抑制剂、PI3K抑制剂、ADC等药物已经探索性地应用于此类患者的后续治疗，但临床获益依然存在较大的提升空间。

综合以上信息，目前对于CDK4/6抑制剂治疗失败后的患者，临床上后续治疗的应用存在瓶颈，患者面临着有药可用但疗效不佳的尴尬处境，因此这一研究方向仍然需要我们进行后续探索。