作者：苏化

指导专家：蒲兴祥教授

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前言

软脑膜转移（leptomeningeal metastasis，LM）指癌细胞扩散至软脑膜及脑脊液，是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最具危害性的并发症之一^[1]。约3-9%的NSCLC患者在疾病进程中发生软脑膜转移。在EGFR或ALK突变晚期NSCLC患者，LM的发生率可达10%^[2-3]。近些年来，随着影像诊断技术的进步，以及新兴治疗方式显著延长患者的总生存期（OS），晚期NSCLC患者疾病进程中LM发生率悄然升高^[4-5]。LM因对系统化疗及放射治疗的反应不佳，预后极差。发生LM的NSCLC患者OS仅数周至数月^[6]。

NSCLC患者软脑膜转移概述

肺癌软脑膜转移主要由血行播散、神经内或神经旁侵袭、脑或颅骨转移灶的种植转移发展而来^[7]。脑膜转移患者常表现为头痛或后背痛、恶心呕吐、脑神经麻痹、行走困难、癫痫、精神障碍等，严重影响患者的生活质量与生存。

LM的诊断主要基于临床表现、脑/脊髓的MRI表现及脑脊液细胞学检查。诊断的金标准为腰穿脑脊液细胞学检查阳性，初次腰穿的敏感度仅50%^[8]，而MRI检查的LM患者约20-30%表现为结果正常或假阴性^[6]。新兴的检测方式则包括循环肿瘤细胞（CTCs）及ctDNA检测。

由于研究数据的欠缺，LM晚期NSCLC患者的标准治疗策略尚不确切。LM患者的治疗目标是控制患者的神经系统症状，改善患者的生活质量并延长生存。临床常用的治疗方案包括放疗、化疗、鞘内注射化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成靶向治疗等。尽管经过积极治疗，发生LM的患者预后仍差。有驱动基因突变的晚期NSCLC患者OS可达12个月，而没有驱动基因突变的患者仅1-3个月^[9-10]。

NSCLC患者LM的治疗方案

01 放疗

全脑放射治疗（WBRT）

WBRT主要用于结节性脑膜病，可能有助改善患者生存^[11]。NCCN指南建议对有症状的LM患者进行放疗^[12]。全脑放疗多采取30Gy/10f的治疗模式，或针对局部病灶行放射治疗^[13]。但不同的NSCLC患者群体，接受WBRT的疗效可能不同。Yan W, et al^[14]研究发现，EGFR突变、伴LM的NSCLC患者，接受WBRT并不能帮助控制颅内病灶及延长生存。无独有偶，Zhen J, et al^[15]回顾性研究发现，EGFR野生型伴LM的NSCLC患者可从WBRT获益（中位OS：8.0 vs. 2.1，P = 0.002），而EGFR突变患者接受WBRT未观察到生存获益。

质子全脑全脊髓放疗

颅脊髓照射（CSI）涉及对整个神经系统的照射，包括大脑和脊柱，是现代较常用的放疗技术。不良反应（脊髓毒性、肠炎和黏膜炎）限制了CSI的运用，而质子全脑全脊髓放疗（proton craniospinal irradiation，pCSI）治疗相关不良反应显著降低，为LM放疗创造一种新的技术路线。

Yang TJ, et al^[16]开展的Ⅰ期研究纳入24名LM患者（原发病主要为乳腺癌、肺癌）接受pCSI治疗，受试者中枢中位无进展生存期（PFS）达7个月，中位OS为8个月。在Ⅱ期研究^[17]中，实体瘤伴LM患者（n＝21），分别接受pCSI或质子受累野放疗，相较后者，pCSI显著改善中枢PFS（7.5 vs.2.5个月），中位OS也有获益（9.9 vs. 6.0个月）。

02 系统化疗

NSCLC常规运用的化疗药物，对血脑屏障的通透性差。然而，由于LM患者的血脑屏障可能存在一定程度的破坏，全身化疗亦有可能帮助改善患者的预后。然而，NSCLC常用化疗方案或药物治疗LM的获益有限^[13]。化疗联合鞘内注射，提示可改善预后^[13]。对于EGFR-TKIs治疗期间发生脑膜转移的患者，应用培美曲塞联合厄洛替尼或吉非替尼，可能有效^[13]。替莫唑胺血脑屏障的通透性较高，但Ⅱ期研究^[18]中，替莫唑胺治疗肺癌或乳腺癌脑膜转移患者临床获益率仅15.8%。

03 鞘内注射化疗

鞘内给药是将化疗药物传递至LM病灶的最常用方法，尤其针对非结节性、非肿块性LM。相较静脉化疗和口服化疗，鞘内注射化疗可绕过血脑屏障，在脑脊液中以低剂量获得高浓度。鞘内注射化疗是LM重要的治疗方式，尽管有多种鞘注治疗方案提出，但对药物选择、最佳剂量、用药频率及疗程仍无一致意见。临床常用的鞘注化疗药物包括甲氨蝶呤、培美曲塞等^[11]。甲氨蝶呤的鞘注剂量通常为10-15mg，每周两次，共4周，随后每周1次，共4周，行巩固治疗，再给予每月1次的维持治疗^[11]。培美曲塞是一种安全、有效的鞘注化疗药物。ChiCTR1800016615研究^[19]显示，50mg培美曲塞鞘内注射治疗EGFR-TKI治疗后进展、伴LM的EGFR阳性NSCLC患者，耐受性佳的同时，治疗缓解率达84.6%。国内研究^[20]显示，伴LM的肺癌患者（n＝34），接受鞘内注射培美曲塞（15-40mg）联合全身治疗后，26名患者（76.5%）LM相关症状得到改善，整个队列的中位OS达20个月。Zhou T, et al的回顾性研究^[21]纳入41名伴LM的NSCLC患者，接受鞘内注射化疗（甲氨蝶呤或培美曲塞）和系统治疗，结果68.3%的患者LM相关症状得到改善，颅内病灶无进展生存（iPFS）为8个月，中位OS为10.1个月。

04 靶向治疗

LM在EGFR或ALK突变患者的发生率较高，但目前尚无标准治疗策略。

EGFR突变

携带EGFR突变的NSCLC患者发生LM的概率约为9-10%。吴一龙教授的一项回顾性研究显示，携带L858R突变的NSCLC患者发生LM的风险较19del高（10.7% vs.3.4%，P=0.006）^[11]。

基于FLAURA研究，奥希替尼成为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。研究^[22]显示，EGFR突变NSCLC患者一线或二线接受奥希替尼治疗，发生LM的概率显著降低（9.82 vs.21.42%）。

二线治疗方面，AURA研究系列^[23]中的22名伴LM、T790M突变患者接受奥希替尼80mg/d治疗，客观缓解率（ORR）为55%，中位PFS、中位OS分别为11.1、18.8个月。

在加倍剂量奥希替尼（160mg/d）治疗伴LM的NSCLC方面，Ⅰ期BLOOM研究[24]探索了奥希替尼160mg/d治疗EGFR-TKIs治疗后进展、伴LM的NSCLC患者（n＝41）的疗效，ORR为62%，中位PFS为8.6个月，中位OS为11.0个月。另一研究中，经奥希替尼80mg/d治疗后进展、发生LM的患者，将奥希替尼剂量爬升至160mg/d，也显示出一定的疗效^[25]。Wen L, et al^[26]的荟萃分析纳入11项研究、共353名LM患者的数据，其中98.0%的患者在≥2线时，接受奥希替尼80mg/d（45.6%）或160mg/d（54.1%）靶向治疗，结果显示，ORR为42%，疾病控制率（DCR）为93%，1年OS率为59%。研究者认为奥希替尼治疗EGFR突变、伴LM的NSCLC患者安全、有效。

ALK融合或重排

约5%的ALK重排NSCLC患者发生LM。ALK-TKIs如塞瑞替尼、阿来替尼等均显示出较好的颅内控制^[11]。个案报道^[27-28]显示，经克唑替尼或塞瑞替尼治疗后进展、发生LM的ALK阳性NSCLC患者，后线口服阿来替尼或布格替尼是合理的挽救性治疗方案。尽管尚无布格替尼治疗脑膜转移的临床研究，但布格替尼较克唑替尼，治疗脑转移患者的颅内病灶缓解率（iORR）显著更高（78% vs.26%），颅内中位持续缓解时间（DOR）显著更长（27.9 vs.9.2个月）。基线脑转移患者，经布格替尼治疗后，疾病进展或死亡风险降低75%^[29]。CROWN研究^[30]中，第三代ALK-TKI洛拉替尼较克唑替尼取得更高的颅内反应率（82% vs.23%），在基线脑转移患者、基线无脑转移患者均显示出显著的生存获益。

05 贝伐珠单抗

贝伐珠单抗一般作为TKIs的联合用药。研究^[31-32]显示，奥希替尼或洛拉替尼联合贝伐珠单抗，可改善PFS。Lu ZQ, et al的Ⅱ期研究^[31]纳入14名EGFR突变、伴LM的NSCLC患者，接受奥希替尼80mg/d和贝伐珠单抗7.5mg/kg q3w联合治疗，ORR为50%，中位PFS为9.3个月，中位OS为12.6个月。此外，在个案报道^[33]中，阿美替尼联合贝伐珠单抗也改善了患者LM相关症状并延长了患者的生存时间。

06 免疫治疗

免疫治疗极大改善了NSCLC患者的预后，并已成为晚期NSCLC患者的标准治疗方案。免疫治疗可改变肿瘤微环境，为肺癌脑转移患者带来生存裨益^[11]。以KEYNOTE-189研究^[34]为例，基线脑转移的晚期非鳞非小细胞肺癌患者接受帕博利珠单抗联合化疗，较单纯化疗改善OS（19.2 vs.7.5个月，HR：0.41）。伴LM的NSCLC患者也有望从免疫治疗中获益。Hendriks LEL, et al的研究^[1]中，19名伴LM的晚期NSCLC患者后线接受免疫治疗，中位PFS为2.0个月，6个月PFS率为21%，中位OS为3.7个月，12个月OS率为21.1%。研究中，NCCN LM预后评估为好（NCCN LM good prognosis group）的患者，接受免疫治疗的获益更明显。Naidoo J, et al的研究^[35]中，帕博利珠单抗治疗伴LM实体瘤患者，中枢神经系统（CNS）缓解率为38%，中位PFS、中位OS分别为2.9、4.9个月。另一项Ⅱ期研究^[36]中，帕博利珠单抗治疗实体瘤伴LM患者，3个月OS率为60%，中位OS为3.6个月，颅内PFS为2.6个月。抗PD-1单抗与抗CTLA-4单抗联合，可能增加抗肿瘤免疫效应。一项Ⅱ期研究^[37]探索了伊匹木单抗＋纳武利尤单抗治疗不同癌种伴LM患者（n＝18）的疗效，结果显示3个月生存率44%，中位OS为2.9个月，颅内PFS为1.93个月。

免疫治疗LM可能有一定疗效，但因研究数据缺乏，仍无法清晰评价其治疗LM的具体价值。

结语

NSCLC患者LM的发生率逐渐升高，并严重威胁患者的生活质量及生存时间。肺癌伴LM仍缺乏标准的治疗策略，放疗、鞘内注射化疗等常用方案，疗效仍有待提升。临床亟需新兴的治疗方式，改善软脑膜转移NSCLC患者的预后。