翻译：倒影无痕

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面对幼儿时期发病，表现为进行性运动过多、癫痫和脑病的患者该如何诊断和鉴别诊断？一起看看最新一期Neurology杂志临床推理系列报道的病例吧。

第一部分

患者为女童，父母为非近亲白人，早期神经发育正常，出生后14个月、接种MMR疫苗1个月后出现发热、呕吐和持续性脑病。经过数周的缓慢恢复后，运动和语言退化、共济失调、四肢舞蹈病和搓手样（hand-wringing）刻板行为变得更明显。全面的脑脊液、血液和尿液神经代谢、炎症和免疫学检查（包括脑脊液细胞计数、蛋白质、乳酸、寡克隆带和自身抗体）、肌肉活检（组织病理学和呼吸链酶分析）和头颅MRI等均无明显异常。CGH阵列分析和靶向基因检测（如MECP2测序）正常。由于DNA样本质量差，全外显子组测序（WES）失败。患者随后的发育进展缓慢。随访发现进行性小头畸形。

14岁时，患者可以爬行、挺直身体站立、坐在轮椅上自我前进、自我喂食，并使用非言语方式进行交流。患者有近视，但听力正常。患者在接种人乳头瘤病毒疫苗4周后出现急性呕吐、进行性嗜睡和严重脑病。查体可见明显的运动过多，包括四肢舞蹈症、多灶性肌阵挛、四肢和躯干张力失调姿势、口面部/语言运动障碍、显著的延髓功能障碍和吞咽困难。肢体肌张力多样，伴有中枢性肌张力降低和反射消失。连续视频脑电图（图1）显示多灶性、右侧为主的癫痫样活动，对抗癫痫药有部分反应。复查MRI（图2）显示双侧半球皮层斑片状T2高信号，伴有弥散受限，进行性小脑萎缩和轻度全脑容量丢失；磁共振波谱（MRS）显示乳酸峰异常。

患者持续性脑病、运动过多和吞咽困难持续恶化两个月后因上呼吸道分泌物增多和呼吸停止而去世。

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图1.视频脑电图。第1天：第一次为排除非惊厥状态的脑电图被过度运动干扰。脑电图显示弥漫性背景减慢，双额叶2-3Hz慢波（右额中颞部混杂尖波）；对抗癫痫药物有部分反应。最后两个通道是来自右三角肌和左三角肌的多导肌电图。第3天：在接下来的一周中，视频记录到局灶性运动癫痫发作（下肢阵发性抽搐，有时变为双侧），其中一些表现出保留意识。EEG记录到中线局灶性发作[每次阵挛前Cz（顶点）尖波]。背景显示弥漫性节律减慢，伴有尖波和慢波。最后一个绿色通道是显示左腿阵挛的左股四头肌肌电图。第9天：最后一次50分钟的记录，记录了14次自我终止的间歇性局灶性阵挛发作，累及右下肢。许多其他运动没有相关脑电发作图。橙色的最后一个通道是肌电图图，显示右脚阵挛。总的来说，脑电图的演变与遗传性发育性癫痫脑病和运动障碍相一致。

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图2.磁共振成像。A：3岁时MRI图像。B：14岁时MRI显示进行性小脑萎缩（箭头），小脑深部白质和小脑中脚出现异常信号。C：DWI序列显示双侧皮层斑片状弥散受限，小脑MRS显示乳酸双峰异常升高（红圈）。

问题思考：

1.鉴别诊断有哪些？

第二部分

该病例临床表现的进行性和逐步恶化提示神经退行性、线粒体疾病或神经代谢病变的存在。尽管血浆/CSF乳酸正常，肌肉组织病理学和呼吸链分析未见明显异常，但仍需考虑线粒体细胞病变。POLG相关疾病和其他线粒体DNA（mtDNA）耗竭综合征（MDDS）可能具有类似的临床表现，包括在进展性脑病背景下出现持续局灶性运动性癫痫发作。其他线粒体细胞病变，包括MELAS（mtDNA m.3243A>G MT-TL1致病性变异所致），因该患者存在MRI T2高信号、弥散受限和MRS乳酸峰异常，也需考虑。但复查未见乳酸血症，肌肉活检也未见破碎红纤维。

其他神经遗传和神经退行性疾病也有类似的表现。技能丧失、出生后小头畸形和搓手样刻板行为或其他异常运动可见于MECP2相关和类似（“Rett样”）疾病。隐性PLA2G6突变引起的婴儿神经轴索营养不良也可表现为早发性神经变性、多动性运动障碍、轴索型感觉运动神经病变，以及迟发性癫痫和延髓功能障碍。但该患者的系列神经影像学未见其他PLA2G6相关的影像学表现（如苍白球铁沉积或胼胝体压部萎缩变细）。

最后，双相恶化和波动性斑片状皮层MRI改变可能与炎症或感染后病变相一致。但该患者两次发病时CSF都未见细胞增多，葡萄糖/蛋白质正常，寡克隆带为阴性。血液/CSF炎症标记物、培养和自身抗体也为阴性。

问题思考：

1.哪些检查有助于诊断？

第三部分

大多数非酶性神经代谢和线粒体疾病缺乏敏感性或特异性生物标记物，进一步使得类似病例的鉴别诊断复杂化。血清FGF-21是一种调节脂质代谢和饥饿反应的细胞因子，在怀疑线粒体细胞病变时可能有用。POLG相关疾病的脑脊液有独特的神经递质特征（如高香草酸、5-羟基吲哚乙酸和新喋呤升高），但这些指标既不敏感也不特异。此外，此类检查费用昂贵，在许多临床环境中不可用。

总的来说，在类似情况下，最具成本效益、诊断价值最高的检查是WES/全基因组测序（WGS），包括直系亲属。在该病例中，由于最终临床稳定和发育技能恢复缓慢，WES在首次失败后未立即重复进行，并为此进行靶向基因检测以排除相关疾病（如MECP2和PLA2G6）。但在复发的第二阶段，需进行快速三重WES（rapid trio WES）。WGS可以识别许多微小的mtDNA缺失或突变。然而，由于快速临床恶化和试验时间问题，快速三重WES被优先考虑并最终确定了复合杂合子致病性TWNK突变，包括新的母系遗传突变c.1267A；p（Thr423Ser）和既往报道的父系遗传性突变1523A；p（Tyr508Cys）。

重要的是，最初的神经退行性变后没有进行线粒体DNA基因组测序，而是在第二次后要求进行测序。第二次测试使用储存的肌肉组织，但由于样本不足，最终无法进行分析。除了mtDNA拷贝数减少外，mtDNA复制缺陷还导致mtDNA突变/缺失，这可能与临床表型有关。当怀疑MDDS时，应尽早考虑mtDNA测序和/或与WES/WGS同时进行。

问题思考：

1.患者表现是否与疫苗接种有关？

第四部分

临床恶化与接种疫苗之间的时间关联可能是巧合。该患者预防接种随计划，之前曾接受过其他几种不会引起神经退行性变的免疫接种。总的来说，应提倡所有儿童坚持接种儿童疫苗，因为感染是公认的神经变性诱因。

讨论

人体细胞含有数千个mtDNA拷贝。线粒体DNA由几个核编码基因维持，这些基因突变会导致线粒体DNA耗竭或维护缺陷。MtDNA数量和质量的减少导致：a）线粒体呼吸链复合体亚单位生产缺陷和细胞内能量减少；b）受累组织和器官功能障碍，出现不同表现，称为MDDS。

TWNK（也称为C10orf2）是一种对线粒体DNA复制和维持至关重要的核基因，其编码的蛋白（Twinkle）是mtDNA复制体中的主要mtDNA复制酶，通过聚合酶γ（POLG）展开mtDNA螺旋进行复制。TWNK突变导致MDDS，具有不同的临床或病理表现。

该患者表现出与婴儿发作性脊髓小脑共济失调（IOSCA）相一致的临床和病理症状。TWNK相关的MDDS表现包括显性遗传的进行性外眼肌麻痹、Alpers综合征、POLG样疾病、Perrault综合征（如感音神经性听力损失、共济失调、卵巢功能障碍）和IOSCA。IOSCA疾病谱包括进行性早期脑病伴癫痫、肌病、感觉轴索神经病伴反射消失、运动障碍（共济失调、口面部运动障碍、肌阵挛）、听力丧失、眼肌麻痹、肝功能障碍、近端肾小管病变和促性腺激素亢进性性腺功能减退。该病例出现上述一些特征，如进行性小脑萎缩和反射消失，提示潜在的神经病变。由于该患者表现出青春期症状（近期生长骤增、乳房发育）、肝/肾功能正常，且无听力困难，因此突出了TWNK相关疾病和MDDS的临床异质性。

癫痫发作和非癫痫性异常运动的同时出现在神经发生和神经代谢状况中越来越得到认识，并且需要及时识别和治疗。对于该患者，运动障碍在线粒体细胞病变中可能是突出的和致残的；儿童期常为运动过度，成年期则为运动能力减退/帕金森病特征。由于临床和遗传异质性、非典型或非特异性表现、缺乏生物标记物以及罕见性，“癫痫运动障碍”谱在诊断上具有挑战性。因此，对于高度怀疑的患者需迅速转诊到专家中心。

对于该患者，快速三重WES有助于早期诊断、适当的咨询和进一步的多学科治疗，以缓解病情。快速测序越来越得到广泛应用，并且具有成本效益和高诊断率。当怀疑单基因神经代谢/神经退行性疾病时，应尽早考虑这些检测。

最后，线粒体细胞病变的治疗涉及多学科管理，旨在减轻残疾、预防继发性并发症和提高生活质量。对于该患者，特别是在后一次复发后，曾考虑“线粒体鸡尾酒”疗法，但未实施。维生素补充剂和抗氧化剂的使用经常被提倡，并可能发挥作用，但疗效相关数据很少，需要更多的研究来进一步确定其效用。

总之，MDDS在临床上和遗传上都呈多样性，但在进行性或渐进性神经功能恶化的儿童中应予以考虑。对于这些患者，下一代测序是一种快速、经济高效、相对高产的调查。

参考文献：略。

原文索引：Sonia Khamis, Maria R Mitakidou, Michael Champion, et al. Clinical Reasoning: A Teenage Girl With Progressive Hyperkinetic Movements. Neurology published online September 21, 2022. DOI 10. 1212/WNL.0000000000201385