作者：蓝鲸晓虎

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重症肌无力（MG）是最常见的自身免疫性神经肌肉接头传递障碍性疾病，与自身抗体攻击神经-肌肉接头突触后膜有有关，主要引起肌膜乙酰胆碱受体（AChR）功能的丧失。

MG的临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和极易疲劳，晨轻暮重，活动后加重，休息后缓解。发病早期通常以眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力中一组单独出现，逐渐出现全身无力，严重者发生肌无力危象，部分患者累及骨骼肌以外的心肌、胃肠道括约肌等。

根据受累部位通常分为全身型MG（GMG）或眼肌型MG（OMG）。OMG患者的肌无力局限于眼外肌和上睑提肌；GMG还累及眼部以外的肌肉，包括四肢、延髓、口咽部肌肉、呼吸肌等。80%的MG患者以眼外肌无力为首发症状，表现为双眼对称性或非对称性上睑下垂和/或双眼复视；90%的GMG患者随病情发展均影响到眼外肌。

MG的亚型分类及临床特点

MG的临床表现具有极大异质性，以血清抗体及临床特点为基础的分类方法对MG患者的个体化治疗及预后评估更具指导意义（表1）。

85%的MG患者循环中存在AChR抗体，称为AChR抗体阳性MG。在AChR阴性的患者中，常见的其他抗体包括针对肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）和脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）的抗体。<10%的GMG患者和<50%的OMG患者血清抗体呈阴性。血清AChR、LRP4阳性MG和血清阴性MG的治疗建议相似，而MuSK抗体阳性MG存在重要的临床差异，需要特殊的治疗考虑。本文讨论的重点是AChR抗体阳性的MG。

表1. MG亚型分类及临床特点

MG的阶梯治疗原则

针对MG不同人群，治疗方法各有不同，根据最新研究进展及指南，治疗方法有：胆碱酯酶抑制剂、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、靶向生物制剂、胸腺切除、血浆置换，以及自体造血干细胞移植（表2）。

表2. AChR+MG的治疗手段汇总

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a.可作为AChR抗体阳性、不伴胸腺瘤的GMG患者的早期治疗手段。b.根据患者的病情，可将其视为早期治疗方案。c.获批的新型药物；可作为是难治性AChR抗体阳性GMG的早期治疗选择，但费用较高。

➤一线治疗：溴吡斯的明

AChR+MG的一线治疗是使用乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEi）——溴吡斯的明进行对症治疗。溴吡斯的明的起效时间为给药后30~60min，持续时间为3~6h。存在吞咽困难的患者应在饭前30分钟服用。典型的起始剂量为90mg，每日四次。对于晨起肌无力的患者，可以在睡前服用180mg缓释制剂。

当患者服用吡啶斯汀日达960mg/d方能控制症状或胆碱能危象（表3）等不良反应风险大于益处时，应当考虑免疫抑制治疗。溴吡斯的明日需要量>240mg的患者也可提前启动免疫抑制治疗。

表3. 胆碱能危象和肌无力危象的鉴别诊断

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➤激素治疗的管理

糖皮质激素可用于各种亚型的MG，可使超过80%的患者获得显著缓解，主要用于肌无力症状明显或溴吡斯的明疗效不佳的患者。

包括随机对照试验在内的多项研究表明糖皮质激素治疗MG有效。泼尼松的常用起始日剂量为20~60mg。根据治疗反应和耐受性，剂量可每1~2周增加10mg/d，最大剂量约60mg/d。症状严重的患者采用大剂量方案：泼尼松1.0~1.5mg/kg/d，但通常不超过100mg/d。

泼尼松最低有效剂量约为7.5mg/d。考虑到长期激素治疗的诸多不良反应，在大剂量冲击治疗后，当MG症状显著改善时即应逐步减量进行维持治疗。具体方案为：每月减少5~10mg，直至达到日剂量<5mg，再每月减量1mg，直至停药。此种小剂量维持给药方案有助于避免MG复发。

约40%~50%的患者在服药2~3周内症状一过性加重，甚至诱发肌无力危象，尤其是晚发型、病情严重或球部症状明显的患者，使用激素早期更容易出现症状加重。因此，对上述患者应慎用糖皮质激素，可先使用静脉注射丙种球蛋白（IVIG）或血浆置换使病情稳定后再使用激素，用药期间必须密切监测并做好开放气道的准备。

➤何时考虑非甾体免疫抑制治疗？

MG患者对激素治疗的反应分为好或差。治疗反应良好的特点是对中等剂量激素（10~30mg/d当量的强的松）或大剂量（40~60mg/d当量的强的松）治疗反应平稳，在逐渐减量为小剂量激素后保持病情缓解，无需非甾体免疫抑制治疗。

5%~20%的MG患者接受大剂量激素治疗数周至3个月后反应不佳，应调整为非甾体免疫抑制治疗，通常在激素停药前或开始减量时启动给药。免疫抑制剂通常能长期有效地控制MG，最大限度地减少对溴吡斯的明的需要量，同时避免大剂量或长期激素治疗的不良反应。

此外，非甾体类免疫抑制剂在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用。治疗初期与非甾体类口服免疫抑制剂联用，可更快达到治疗目标。在激素减量到可接受的最小剂量后，可逐渐减少非甾体类免疫抑制剂，通常需要几年时间方能停药。在部分MG患者中，可长期以低剂量泼尼松和非甾体类免疫抑制剂进行维持治疗，以实现最佳的症状控制同时减少各自的不良反应。

MG的治疗目标——最小临床表现

MG神经肌肉接头代偿能力较强，且在免疫反应减轻后突触后膜的损伤可以修复，因此只要治疗充分，除了眼外肌因代偿能力弱而可能遗留一些症状和/或体征外，其他肌群的功能均可恢复到正常或近于正常。

指南建议在评估MG的长期疗效时使用美国重症肌无力基金会（MGFA）的干预后状态（post-intervention status，PIS）分类。PIS中体现治疗有效的类别包括完全稳定缓解（complete stable remission，CSR）、药物缓解（pharmaceutical remission，PR）、最小临床表现（minimal manifestations，MM）和改善（improvement，I）（表4）。

表4. MGFA干预后状态分级

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MG的完全稳定缓解是指患者至少1年无MG的症状或体征且未接受任何治疗，神经肌肉疾病专家仔细检查未发现任何肌肉无力，可允许孤立的眼睑闭合无力。鉴于实现CSR的困难，目前公认的MG治疗目标是达到最小临床表现或更好且治疗保持在最小不良反应水平，即无功能受限，但体格检查存在肌无力。下图展示了判断PIS状态的流程。

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图1. 判定缓解和最小临床表现的流程图

如何评估治疗失败？

约有10% ~15%的MG患者应用足剂量、足疗程的糖皮质激素和至少两种免疫抑制剂病情仍无改善或恶化，症状持续或伴药物不良反应导致功能受限，称为难治性MG。非难治性MG组和难治性MG组之间潜在的生物学差异。尽管大量使用免疫抑制剂，患者仍有疾病症状和持续的病态（表5），如发音障碍、吞咽困难、肢体无力、呼吸功能受损和极度疲劳者，应视为治疗失败。

表5. MG患者肌无力的临床特征

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参考文献：

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2.Zust C, Morren JA. What are the treatment options for myasthenia gravis if first-line agents fail? Cleve Clin J Med. 2023 Feb 1;90(2):81-84.

3.中国免疫学会神经免疫分会. 中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(1):1-12.

4.王可,徐鹏,张影,等. 重症肌无力治疗的中外指南对比及解析[J]. 实用医学杂志,2022,38(8):917-922.

5.李建萍. 《重症肌无力管理国际共识指南:2020更新版》解读[J].神经病学与神经康复学杂志,2021,17(1):32-38.

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