随着科学技术的发展，人类对微观世界的研究越来越深。在20世纪90年代，纳米技术问世，使得人类可以研究1~100nm内电子、原子和分子的运动规律，并生产一系列纳米级的工具，如纳米芯片等。随着纳米技术的不断发展，与其他学科产生了交叉，并衍生了一系列新学科，如纳米物理、化学以及今日的主角，纳米医学。

目前，人类对肾脏疾病发生发展机制的认识显著增加，但并未有较多靶向器官或细胞的治疗用于临床。慢性肾脏病（CKD）的治疗方案，更多的是改善患者的风险因素，如血压、血糖等；对于免疫介导的肾病，则采用免疫抑制治疗，但却可能造成患者整体免疫力下降；对于急性肾损伤（AKI）则以预防为主，并没有较好的特异性治疗方案。

2023年7月刊的Curr Opin Nephrol Hypertens.发布了一项来自美国西北大学研究团队的综述。该团队认为，纳米医学可以通过改善药物的特性，增加其靶向能力，从而增加疗效，降低不良事件的发生风险。

纳米医学简介

纳米技术可以生产各种类型的“纳米胶囊”，又称纳米颗粒，其大小、亲水性都可以定制，从而改变药物的药代动力学和靶向性（图1）。

图1 各种类型的纳米颗粒

备注：图1 a 脂质纳米颗粒，可形成直径较小（2~20nm）的脂质胶束，也可形成直径较大的脂质体（30~200nm）；图1 b 生物聚合物纳米颗粒，可以形成直径较小（10~100nm）的生物聚合物胶束，也可形成直径较大的生物聚合物（100~200nm）；图1 C 无机纳米颗粒。此类颗粒可以靶向补充无机物，如金/银纳米棒（1~100nm）、无机晶体颗粒（2~10nm）。

与传统给药方式相比，纳米颗粒的主要优势有5点。第一，纳米颗粒可以帮助药物穿透各种生物、细胞膜，促进药物在细胞内的传递（图2 a）；第二，纳米颗粒的表面可以增加靶向配体（如抗体和肽），从而增加细胞靶向性（图2 b）；第三，纳米颗粒可被添加至缓释制剂中，而不会改变药物的性质（图2 c）；第四，纳米颗粒可以同时使多种分子（药物）进入同一细胞，产生协同效应（图2 d）；第五，纳米颗粒可以装载DNA和/或RNA，保护其不受降解，使基因疗法成为可能（图2 e）。

图2 纳米颗粒的主要5点优势

目前，一系列研究表明，纳米医学使CKD和AKI的靶向治疗成为可能，更重要的是，纳米医学已用于基因治疗，也将会在肾病领域大放异彩。

CKD

多种原因可致CKD患者肾功能下降，其最重要机制为间质纤维化。目前的治疗方案的药代动力学欠佳，具有毒性，临床运用有局限。而纳米医学可改变药代动力学并减少毒性，使以下CKD新疗法成为可能。

01.常染色体显性多囊肾病

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）与PKD基因的突变相关，可致肾小管上皮细胞异常增殖，形成囊肿，导致终末期肾脏病（ESRD）。在动物研究中，M-TOR抑制剂和二甲双胍可以减少肾小管上皮细胞异常增殖。然而，该疗法脱靶后毒性较高，限制了其临床应用。

近年来，多肽两亲性胶束可提升M-TOR抑制剂和二甲双胍的靶向性，减少脱靶，不仅显著提升了疗效，还可以降低药物毒性。值得注意的是，多肽两亲性胶束的纳米外壳具有2层。外层纳米胶囊的大小为130nm，内层包含许多约14nm大小的纳米颗粒。外层纳米颗粒将保护内层纳米颗粒，使其耐受低pH环境，因此，该药可口服。

02.糖尿病肾病

糖尿病肾病（DKD）是ESRD的常见病因之一。几十年以来，DKD的治疗方式为控制血糖，但近年来的一项研究表明，金纳米颗粒和氧化锌纳米颗粒可以降低氧化应激反应，从而减轻糖尿病所致的肾脏损伤。

03.肾小球疾病

与其他病因所致的CKD不同，肾小球疾病常常得到较好的对因治疗。肾小球疾病通常与免疫系统异常相关，因此现行治疗方案为免疫抑制疗法。然而，该疗法的不良事件发生风险较高，禁忌症较多，个体化差异较大，常发生停药后复发。

近期的一项研究提示，传统药物也能因现代科技焕发“第二春”。该研究发现，纳米颗粒可装载雷公藤红素（CLT），服用后可以显著改善免疫球蛋白A（IgA）肾病患者的肾功能和蛋白尿，且不良事件发生风险较小。CLT是一种具有抗炎作用的传统中药（雷公藤）提取物，但其毒性强，许多患者不耐受。偶联CLT-磷脂脂质纳米颗粒可以高效递送CLT至足细胞和肾小球内皮细胞，从而有效抑制炎症。

04

肾小管间质病

肾小管间质肾病（TIN）有多种病因，通常与药物使用相关，例如非甾体抗炎药、抗生素和质子泵抑制剂。TIN不一定能够引起肾小球损伤，但可使肾小管功能障碍，最终导致肾脏纤维化，发生ESRD。目前，对于TIN无特定疗法。令人振奋的是，最近的研究显示金纳米颗粒可以减缓TIN患者的肾功能下降，减少蛋白尿。

05.肾间质纤维化

肾间质纤维化是大多数肾病的共同终点，也是判断患者预后的重要因素。肌成纤维细胞在肾脏纤维化中起到重要关键作用。传统观念认为，抑制肌成纤维细胞的物质大多具有广谱细胞毒性，其治疗风险比较低，不能用于临床，具体实例为一氧化氮（NO）。

不过，纳米颗粒技术使得这一观念得到了改变。首先，以搭载索拉非尼的靶向肽纳米颗粒为例，它可以靶向抑制肌成纤维细胞，并减轻肾脏纤维化。值得注意的是，索拉非尼已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗多种癌症，而纳米颗粒则改变其靶向性，使其靶向治疗器官纤维化成为了可能。

其次，以二甲双胍为例。二甲双胍对肾脏和其他器官有抗纤维化作用，但需要比常规治疗剂量（治疗糖尿病）高5倍。这种剂量对CKD患者，特别是晚期CKD患者不友好，易发生乳酸酸中毒。而纳米颗粒则可增加二甲双胍的靶向性，降低其用量，并增加其抗炎、抗纤维化的疗效。

总的来说，纳米医学技术可以帮助医生更好地管理CKD患者。

AKI

除了稳定血流动力学和避免接触肾毒性物质外，极少有疗法可以治疗AKI，而纳米颗粒则可改变这一现象。

01.氧化应激

氧化应激是AKI和CKD的重要病理生理机制，是肾损伤的重要因素。然而，传统抗氧化应激药物的生物利用度和靶向性均较低，限制其使用。近年来一些研究表明，纳米颗粒可改善传统抗氧化应激药物的生物利用度和靶向性，其中以活性氧（ROS）清除剂的前景最为广泛，比如N-乙酰基-L-半胱氨酸。

02.线粒体功能障碍

线粒体功能障碍是AKI发生的另一个重要病理生理因素。福莫特罗是一种常用于阻塞性肺疾病的长效β受体激动剂(LABA)，已被证明可刺激线粒体功能。然而，福莫特罗的肾脏摄取极低，且大剂量下其心血管不良事件发生风险较高。因此，传统认为，该药无法用于AKI患者。不过近年来，一项研究证实，纳米颗粒可以改善福莫特罗的靶向性，增加在肾脏的蓄积，从而靶向治疗AKI。

03.肾脏修复

AKI发生后肾脏会自主修复。肾脏的修复过程受到淋巴细胞和T细胞的调控，使巨噬细胞从促炎向抗炎转变。白细胞介素（IL）-33在此期间扮演重要角色。然而，IL-33的半衰期较短、肾脏特异性较低，使肾脏修复速率较慢。目前，有一种高度可编程、生物相容性和生物可降解性均较高的纳米结构，当其以一定的尺寸构建时，优先积累在肾脏中。此时，该结构可以装载IL-33，使IL-33在肾脏积累。与未使用该药的人群相比，使用该药人群的肾脏恢复速率较高。

基因疗法

就长远角度而言，基因疗法可能是纳米医疗未来的核心。实际上，基因疗法已经在临床经过了实践。mRNA新冠疫苗的载体即为纳米颗粒，已有数百万人接种了mRNA新冠疫苗。这验证了基因疗法的巨大潜力和安全性。在肾脏疾病领域，基因治疗可以逆转变异PKD基因，对因治疗ADPKD患者。几种肾脏特异性RNA/DNA纳米载体已被开发用于肾脏基因治疗。肿瘤抑制基因P53可以调节细胞凋亡，在AKI的病理生理中有重要作用。特异性纳米颗粒可以装载siRNA，沉默肾脏的P53基因，减少肾脏细胞凋亡，达到减轻AKI的目的。

总的来说，纳米医学技术可以改变CKD、AKI甚至遗传肾病的治疗方案，使治疗方式直击患处，如肾脏特定细胞，甚至细胞器（如线粒体）。