近日，复旦大学附属中山医院内分泌科李小英教授于《中华糖尿病杂志》发文，结合团队长期的研究结果和文献对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与2型糖尿病（T2DM）的关系与病理生理机制进行阐述。

「非酒精性脂肪性肝病」与「2型糖尿病」关系密切

随着社会经济的发展，全球糖尿病患病率持续增高，成为严重影响人们身体健康的重大慢性疾病。生活方式变化引起的超重和肥胖是2型糖尿病（T2DM）的重要危险因素，脂肪组织尤其内脏脂肪增加引起脂肪组织的炎症细胞浸润，炎症因子和脂肪细胞因子释放，以及游离脂肪酸大量产生，导致机体胰岛素抵抗是T2DM发生发展的重要病理生理过程。

超重和肥胖也常常引起脂肪异位沉积，其中肝脏脂质沉积最为常见。肝脏脂质大量沉积将导致非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生，同时也显著增加T2DM、心血管疾病和其他代谢紊乱的风险。NAFLD与T2DM的因果关系及机制迄今尚未十分清楚。

NAFLD与T2DM，谁是因，谁是果？

大量临床研究结果表明，NAFLD是糖尿病的重要危险因素，因此，揭示NAFLD与T2DM的因果关系与机制十分重要。胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷是T2DM发生的两个重要病理生理过程。然而，我们发现NAFLD患者肝脏糖异生显著增加，独立于胰岛素抵抗导致肝脏葡萄糖输出增加，升高血糖，成为T2DM发生的重要机制。具体包括：

（1）肝脏产生类固醇激素中间产物：肥胖患者肝脏CYP17A1基因表达显著增加，导致其类固醇中间代谢产物17羟孕酮显著增加。17羟孕酮能够与糖皮质激素受体结合，促进肝脏糖异生关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖6磷酸酶基因表达增加，引起血糖升高。应用CYP17A1抑制剂阿比特龙，肥胖糖尿病（db/db）小鼠的血糖能够显著改善。

（2）肝细胞低度内质网应激：肥胖患者常发生脂肪组织内质网应激，其实肝脏同样发生内质网应激。类似于低度炎症，肥胖者肝脏产生的是低度内质网应激，促进ATF4基因表达增加，进而上调去泛素化酶USP14基因。USP14使其靶蛋白CBP/p300去泛素化，变得更加稳定，与CRTC2和CREB形成复合物，上调磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖6磷酸酶表达，增加糖异生。

由此可见，NAFLD肝脏通过不同信号激活糖异生途径，增加肝糖输出。此外，肥胖患者肝脏分泌一些细胞因子（如胎球蛋白A），胎球蛋白A从肝脏分泌入血，与周围组织细胞上TLR4结合，激活下游炎症信号通路，引起周围组织胰岛素抵抗。肝脏泛素连接酶FBXW7减少，导致其靶分子胎球蛋白A泛素化降解减少，从肝脏分泌增加，升高血糖。骨膜蛋白是一种新的肝细胞因子，通过与细胞膜整合素受体α6β4结合，激活下游JNK信号通路，增加磷酸化c-Jun，并与RORα结合形成复合物，负调控PPARα基因表达，减少脂肪β氧化，导致脂质沉积增加，同时增加胰岛素抵抗。

本文小结

大量研究表明，NAFLD是T2DM的重要危险因素，改善NAFLD可以显著降低糖尿病发病风险。研究揭示了NAFLD患者肝脏糖异生增加是T2DM风险增加的关键病理生理机制，并由此提出了T2DM的肝源机制。美国的糖尿病预防（DPP）研究结果显示，二甲双胍能够预防糖尿病，表明控制肝脏糖异生对于糖尿病防治具有重要意义。干预脂肪肝研究表明，改善脂肪肝能够减少糖异生，从而减少糖尿病的发生风险。

本文摘自：李小英.2型糖尿病的肝源机制 [J].中华糖尿病杂志,2023,15(2):97-99.DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20221210-00711.