前言中山大学肿瘤防治中心的NEOCRTEC1901研究是一项报告PD-1单抗联合新辅助放化疗治疗食管鳞癌（ESCC）有效性和安全性的Ⅱ期试验，研究成果于2023年7月刊登在国际权威期刊eClinicalMedicine(IF=15.1)上，再次在世界舞台上发出了中国声音。

为向广大读者传递免疫治疗最新研究动态，展示免疫医学在临床应用中的突破与创新，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心杨弘教授和习勉教授进行专访，访谈将从NEOCRTEC1901研究设计、结果解读、局部晚期食管癌免疫治疗展望等角度展开深入探讨，进而推动食管癌先进诊疗理念传播。

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医脉通：食管癌是我国的特色肿瘤，在您看来，我国食管癌的治疗现状如何？

杨弘教授：我国是食管癌高发国家，每年食管癌新发病例中超过50%发生在中国¹。尽管如此，得益于国家政府的高度重视和大力投入，我国在食管癌防治领域已经取得了巨大成就。在中国医学科学院肿瘤医院乔友林教授团队十年不懈的研究下，已经证实胃镜检查是早期识别食管癌的一种有效方式，早期食管癌患者通过内镜手术即可根除，成功率高达90%。目前，中国已经启动了广泛的胃镜筛查项目。

对于中期食管癌患者，利用外科手术，特别是全纵膈淋巴结清扫和双侧喉返神经旁淋巴结清扫等技术，对食管癌转移高危区彻底清除，大幅度改善了食管癌患者手术预后。腔镜和机器人辅助技术的结合也极大地减少了对胸腹壁的创伤，有助于患者的快速康复，提高患者依从性。

至于局部晚期食管癌，综合疗法尤为关键。由傅剑华教授牵头的NEOCRTEC5010研究²表明，对局部晚期食管癌，也就是食管癌已发生淋巴结转移的情况，放化疗与手术的结合可将局部晚期食管癌的五年生存率从35%提高至60%，显著改善了食管癌的预后。

晚期食管癌的疗效也因免疫疗法的引入和放化疗技术的进步而大幅度提升，不论是有效率还是长期生存率。总体而言，即使到了晚期，化疗与免疫治疗的联合使用，可使长期生存率达到约15%。

自“十三五”规划起，我国食管癌患者的五年总体生存率已经从20%提升至30%，食管癌是为数不多的我们国家的五年生存率超过欧美的癌肿，而欧美五年生存率仅为19%。飞跃的背后是国家大规模的资金投入和无数医学及科研工作者不懈的努力与奉献。虽然食管癌治疗道路仍很漫长，但目前取得的显著成果已证明我国在提升食管癌治疗效果方面的决心。

医脉通：NEOCRTEC1901研究对局部晚期ESCC采用了特瑞普利单抗联合新辅助放化疗方案，请问主要基于哪些背景原因选择了这一治疗方案？

杨弘教授：根据NEOCRTEC5010研究成果，NCCN和CSCO临床指南一致推荐对局部晚期食管癌先行放化疗再进行手术，治愈率可达60%。虽然这一疗法在局部晚期治疗领域堪称革命性的突破，然而60%治愈率意味着还有40%的患者存在复发或死亡风险。因此，我们的核心目标是进一步优化治疗方法，以期延长患者的总生存期（OS）。

在食管癌综合治疗进程中，免疫治疗的出现成为了瞩目焦点。诸如JUPITER-063和Checkmate-5774的研究，免疫治疗都已经改变了食管癌晚期一线治疗以及术后辅助治疗的治疗现状。唯独在新辅助治疗中，免疫治疗还未能写入指南。我们期待对符合手术条件的患者在手术前引入免疫治疗，以进一步改善这一群体患者的预后。这正是我们发起NEOCRTEC1901研究的原始动力。

研究旨在探索放疗、化疗与免疫治疗的协同效应，借此促进抗原的释放，增强PD-1单抗的肿瘤抑制作用，从而提高病理完全缓解（pCR）率，并探究新辅助治疗在延长长期生存方面的潜力，这是我们当前研究的重点，并期待能为食管癌治疗带来新突破。

医脉通：NEOCRTEC1901研究成果发表在国际权威期刊eClinicalMedicine。请您简要介绍一下该研究的设计思路和主要结果与结论？

习勉教授：NEOCRTEC1901研究是一项在中国进行的II期研究5，于2019年12月至2021年7月入组44例ESCC患者。所有患者同时接受放疗（44Gy/20F）、化疗（第1、8、15和22天，紫杉醇50mg/m2+顺铂25mg/m2）和特瑞普利单抗（第1和22天，240mg）治疗。在新辅助治疗后6~8周内，患者接受手术。2015年7月至2022年3月，86例接受标准新辅助放化疗的匹配患者作为对照组，与研究组结果进行比较。主要终点为pCR率，次要终点为治疗相关不良事件（TRAEs）和R0切除率等。

结果显示，所有患者均接受了新辅助治疗，其中42例完成食管切除术，21例达到pCR，2例患者为ypT0N+。与对照组相比，研究组的pCR率更高，但未达显著性差异（50% vs. 36%，P=0.19），且不同PD-L1表达水平的患者pCR率均无显著差异。R0切除率为98%。肿瘤退缩分级（TRG）0级占比55%，TRG 1占比26%，TRG 2占比19%。

图1. 不同TRG分级比例与不同PD-L1表达水平的疗效数据

在安全性方面，3/4级不良事件发生率为20%。围手术期并发症方面，吻合口瘘5例（12%），气管瘘3例（7%），气管瘘导致术后死亡1例（2%）。

图2. 新辅助治疗期间的TRAEs与术后并发症

总体而言，新辅助放化疗后pCR率是食管癌的独立有利预后因素。基于既往食管癌患者新辅助放化疗治疗的研究数据，其pCR率为25%~43%。在当前研究中，特瑞普利单抗联合新辅助放化疗的pCR率为50%，优于既往新辅助放化疗研究中的结果。

医脉通：食管癌免疫治疗方兴未艾，请您谈谈这项研究对未来食管癌临床治疗有哪些启示？

习勉教授：特瑞普利单抗联合新辅助放化疗方案显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且引入免疫治疗并未增加治疗风险，安全性在临床上是可接受的。该研究结果以及现有证据支持PD-1单抗联合新辅助放化疗有望成为局部晚期ESCC的新治疗选择。然而II期研究的样本量相对有限，能否将特瑞普利单抗联合新辅助放化疗作为局部晚期ESCC安全有效的新策略，需要进一步开展Ⅲ期随机对照研究来验证。

医脉通：既往研究显示PD-L1已经成为晚期食管癌免疫治疗的首选生物标志物，但NEOCRTEC1901研究显示PD-L1在接受联合治疗的局部晚期食管癌中的预测价值可能很有限。您认为可能的原因有哪些？可否请您简要介绍一下食管癌免疫治疗相关标志物方面的最新进展？

杨弘教授：食管癌的免疫治疗领域正经历着翻天覆地的变革，研究焦点集中在如何精确预测治疗响应。在肺癌治疗中广泛采用的PD-L1表达水平、MSI-H状态和TMB水平，现已成为研究的考量因素。食管癌相关研究表明，PD-L1表达在一定程度上预示免疫治疗的成效，尤其在晚期二线治疗中显得尤为重要。然而，PD-L1作为单一预测标志物的局限性在联合化疗等其他疗法时变得更加明显。

与其他瘤种相比，ESCC对免疫治疗的反应往往更高，ESCC的高度异质性也导致PD-L1表达水平的检测率波动较大。因此，为了更准确评估肿瘤对免疫治疗的敏感性，我们亟需开发更为综合的评估方法，其中转化医学研究和非侵入性的血液检测可能成为关键工具。

未来研究可能会聚焦于开展前瞻性试验性治疗，并通过连续治疗周期来预测患者的敏感性，同时对PD-L1评估进行标准化。在免疫治疗的大背景下，微环境、MSI和TMB等因素的研究也显示出其重要性。免疫治疗的兴起不仅极大地提升了食管癌的治疗效果，也吸引了更多专家的目光。我们坚信，在持续的高质量临床研究推动下，食管癌治疗领域将迎来更多突破，从而优化现有的治疗模式，提升患者的生命质量和生存率。

医脉通：2022年特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期ESCC获得NMPA批准，如今仍然勇攀高峰，致力于为更多的患者带来生存获益。您对特瑞普利单抗在局部晚期食管癌的治疗探索有何期待？

习勉教授：作为我国原创且首个获批上市的PD-1抑制剂，特瑞普利单抗已在食管癌治疗领域取得了一系列研究进展。除了NEOCRTEC1901研究外，今年3月，我国研究团队在国际权威期刊《柳叶刀肿瘤学》上发表了特瑞普利单抗联合根治性放化疗治疗不可手术食管癌的II期临床试验成果。该研究是全球首个将免疫疗法与根治性放化疗相结合的食管癌II期研究，其影响力和创新意义已经获得了国际学术界的广泛关注。

在我们中心，上述两项研究同步进行，虽针对的患者群体不同（一项针对可手术患者，另一项针对不可手术患者），但得出了一致的初步结论：将免疫治疗与放化疗相结合，对于局部晚期食管癌来说，是一个安全有效的策略。需要指出的是，这两项均为II期单臂试验，其核心目标在于初步探索治疗效果。鉴于此，我们目前正在推进更为严格的III期多中心临床研究，以期获得更加确凿的证据。

医脉通：内科治疗、外科治疗、放疗均为食管癌重要的治疗手段，您觉得未来这三大学科如何才能更好地综合协作，提升食管癌治疗水平？

杨弘教授：多学科综合治疗（MDT）已经成为食管癌治疗策略的核心，尤其在中晚期食管癌的管理中发挥着至关重要的作用。随着免疫疗法的融入，食管癌治疗领域迎来了前所未有的机遇，同时也面临着新的挑战。包括免疫治疗相关不良事件管理的难题。因此，紧密的跨专业协作，特别是与内科专家的合作，对于确保免疫疗法的安全性和有效性举足轻重。

目前，我们研究的工作重点在于探索如何最佳地整合免疫疗法以提升疗效和准确评估患者是否达到pCR。同时，安全性也是我们不可忽视的关注点。我们正致力于研究预测和及时识别免疫相关不良反应的方法，以避免患者遭受重大并发症的风险。我们也在进一步地探讨如何评估患者的免疫状态，以及对可切除和边缘可切除食管癌进行细致划分来进行差异化、个体化的治疗策略。总之，我们旨在通过深入的研究解答临床实践中遇到的疑难问题，进而有效地改善和指导我们的临床工作，为食管癌患者提供更优质的治疗方案。

习勉教授：食管癌居于我国恶性肿瘤发病率的前列，尽管采取了多种治疗手段，但总体疗效并不理想，五年生存率仅约30%，仍有较大的潜在优化空间。为了提升治疗成效，我们倡导MDT模式，通过肿瘤内科、外科、放疗科、影像科、内镜科、病理科以及营养科等专业的密切协作，促进食管癌的早期发现与干预，提高局部控制率和生存率。

在过去十余年间，我院已深入践行MDT模式，并取得了积极成果，该模式也在其他医疗机构中逐步推广实施。随着近年来免疫疗法和靶向药物治疗的飞速发展，食管癌的治疗理念与策略亦在不断创新与进步。未来食管癌治疗将在MDT团队的指导下不断革新，通过在适宜人群中运用免疫治疗、放疗、化疗和手术等综合性治疗手段，为患者量身定制最合适的个体化治疗方案，进而实现治疗的精准化。我们坚信，这种精细化的治疗策略将极大提高患者的五年生存率及生活质量，为实现“健康中国2030”计划贡献力量。