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1月26日，风湿免疫领域权威期刊Ann Rheum Dis.（影响因子27.973）发表研究，旨在确定AAV患者严重感染的临床和免疫独立预测因素。研究发现，使用磺胺甲噁唑-甲氧苄啶预防肺孢子虫病可显著降低患者的严重感染风险，且与使用的诱导缓解药物种类无关（利妥昔单抗、环磷酰胺或硫唑嘌呤）。

感染是ANCA相关性血管炎（AAV）患者发病和死亡的主要因素。在确诊AAV的第一年，感染是患者死亡的主要原因，感染并发症则是导致患者后期死亡的主要因素。2022版欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南建议，对于新发或复发的肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）患者，如病情危及器官或生命，其诱导缓解建议使用糖皮质激素联用利妥昔单抗或环磷酰胺。并指出，可使用磺胺甲噁唑-甲氧苄啶预防肺孢子虫病。

在接受环磷酰胺诱导治疗的AAV患者中，严重感染的大多数危险因素已被确定，包括白细胞减少、淋巴细胞减少、肺部疾病、严重肾功能损害和高龄。但有关AAV患者严重感染的危险因素主要基于回顾性分析，随机对照试验的数据有限。在此背景下，英国剑桥大学医学系学者Odler及其合作者开展研究，旨在确定利妥昔单抗与环磷酰胺治疗下的ANCA相关性血管炎（RAVE）试验参与者严重感染的危险因素。该研究结果于1月26日发表于风湿免疫领域权威期刊Ann Rheum Dis.（影响因子27.973）。

研究方法

本项研究是RAVE试验的事后分析。RAVE试验是一项多中心、双盲、随机对照试验，将197名ANCA阳性参与者按1：1随机接受利妥昔单抗（n=99，每周375mg/m2，持续4周），或环磷酰胺（n=98，每日口服2mg/kg且根据肾功能调整用量）随后接受硫唑嘌呤维持治疗（2mg/kg，最高每天150mg），两组患者接受相同的糖皮质激素方案。

本研究对比了严重感染和非严重感染（≥3级，根据不良反应通用术语标准3.0版）患者的临床和实验室数据。采用cox回归模型确定严重感染的危险因素。

研究结果

在RAVE试验的前18个月内，共22例患者出现≥1次严重感染。中位随访时间为531天。有和无严重感染患者之间的绝大多数基线特征相似，但无严重感染患者服用磺胺甲噁唑-甲氧苄啶预防肺孢子虫病的比例显著高于严重感染患者（94%vs.73%，p=0.005）。

严重感染的特征

22例患者中有18例（81.8%）严重感染发生在RAVE试验开始后的6个月内，最常见的是呼吸道感染（15/22，68.2%），其次是胃肠道感染（1/22，4.6%），尿路感染（1/22，4.6%）和其他感染（5/22，22.7%，图1）。其他感染包括关节和皮肤感染，以及腹腔脓肿、中性粒细胞减少性发热和链球菌感染后肾小球肾炎。

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图1各分组患者不同部位严重感染的比例

严重感染的预测因素

经cox回归分析，确定严重感染的临床和实验室预测因素包括：

➤基线血清IgM水平较高：增加严重感染风险（风险比[HR]：1.005；95%置信区间[CI]：1.002~1.009；p=0.006）；

➤基线总CD19+B细胞数量较多：降低严重感染风险（HR：0.995，95%CI：0.991~0.999；p=0.011）；

➤使用磺胺甲噁唑-甲氧苄啶：降低严重感染风险（HR：0.232；95%CI：0.087~0.623；p=0.004；图2A）。

使用磺胺甲噁唑-甲氧苄啶与严重感染风险

专门分析磺胺甲噁唑-甲氧苄啶的使用发现，利妥昔单抗组和环磷酰胺/硫唑嘌呤组患者在接受这一预防性治疗后的严重感染风险均显著降低：

➤HR：0.204；95%CI：0.054~0.772；p=0.019；

➤HR：0.232；95%CI：0.061~0.884；p=0.032。

研究结论

利用随机临床试验RAVE试验的数据，本研究确定了AAV患者严重感染的临床和免疫独立预测因素。研究表明使用磺胺甲噁唑-甲氧苄啶预防肺孢子虫病与AAV患者严重感染风险降低显著相关，且与诱导缓解的治疗药物无关（利妥昔单抗、环磷酰胺或硫唑嘌呤）。而在治疗开始时，CD19+B细胞数量较少与较高的严重感染风险相关。这些结果值得在未来的研究中单独探讨，特别是磺胺甲噁唑-甲氧苄啶预防性用药的理想持续时间，以及其在其他自身免疫性疾病管理中是否有类似作用。

参考文献：Odler B, Riedl R, Gauckler P, et al. Risk factors for serious infections in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis. 2023 Jan 26:ard-2022-223401. doi: 10.1136/ard-2022-223401. Epub ahead of print. PMID: 36702528.