编译：黎炳护

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导读：近日NEJM报告了一例年轻癫痫患者，头颅影像检查提示颅内静脉系统血栓形成，同时还有很多颇具特点的临床症状和体征，背后的病因并不简单。在此将该病例与大家分享，学习一下国外同行的诊治思路。

病史概述

25岁男性，因新发癫痫入院。患者既往体健，入院前2天出现发作性头颈部抽搐。

第1次发作是在起床后，第2次是2小时后，每次持续约1min。第3次发作是在起床后4小时，持续2分钟，这次发作伴有左臂和左腿僵硬。患者对抽搐和僵硬有意识，但随后的事情不能回忆。目击者称患者全身抽搐，随后意识丧失并脸朝地摔倒。几分钟后患者停止抽搐但仍有意识模糊，随后被送至外院。

到医院时患者再次全身抽搐伴意识丧失并很快恢复，随后接受了左乙拉西坦治疗和进行了影像检查。头颅、面部和颈椎CT平扫显示鼻骨骨折，未见颅内急性病变和颈椎骨折（图1A）。

头颅MRI平扫显示右侧额上回皮层弥散受限（图1B和1C）。Flair相显示皮层和相邻右额叶白质明显高信号，提示血管源性水肿（图1D）。2D-TOF磁共振静脉成像显示上矢状窦前部血栓形成及流动缓慢（图1E）。头颅磁敏感加权成像（SWI）显示明显的线性低信号和皮质静脉血栓形成（图1F）。

图1 患者头颅影像

为此患者接受了普通肝素静脉注射治疗并转诊至我院神经内科。入院时患者述无头痛、视力模糊、恶心、呕吐和头晕等。

既往无出血和凝血障碍史。患者15岁起因近视并使用眼镜。患者身材修长、手臂长，入院前10年，因为家庭成员中一员可能患有马凡氏综合征，为此患者也进行了心脏检查。当时的病历记录提示经胸超声心动图显示右心室和左心室大小和功能正常，没有明显瓣膜病，主动脉根部和升主动脉正常。

入院前4年，患者接受了胆囊切除术。入院前3年，患者因驾驶时打瞌睡导致交通事故。当时CT报告提示正常且未接受抗癫痫药物治疗。入院前3年，患者行激光手术的眼科检查时提示双眼晶状体异位。眼科医生建议再次行心脏检查以排除马凡氏综合症，但经胸超声心动图提示正常。

患者有注意缺陷多动障碍病史；其母亲述说其发育延迟并接受了针对学习障碍的个性化教育。患者为大学生，无吸烟或使用非法药物史。

家族史：其母亲患有高胆固醇血症，外祖母患有痴呆和癫痫发作，祖父70岁时因中风死亡。没有凝血障碍、先天性心脏病或心源性猝死家族史。

体格检查：体温36.9°C，血压为112/80mmHg，脉搏55次/min，呼吸频率18次/min，氧饱和度为98％。身高189厘米，体重76公斤，体重指数21，手臂跨度为192.5厘米。站立时，从耻骨联合顶部到地面的距离为105厘米。

患者警觉性和方向感正常、语义流利、无构音障碍、注意力和集中力正常、回忆力下降。视野正常，瞳孔等大对光反射灵敏，无上睑下垂，眼外肌活动正常，没有眼球震颤或扫视追踪。脸部对称，轻触和温度的感觉正常，舌头和上颚居中，听力粗侧正常，能耸肩和转头。肌容积和肌张力正常，无齿轮僵硬、运动迟缓，前旋肌漂移，肌束震颤，肌阵挛或震颤。本体感觉、轻触觉、对温度、针刺和振动感觉完好，深反射正常，指鼻试验和跟膝胫试验正常。

鼻梁和前额上可见皮损和瘀斑，有高拱腭和轻微漏斗胸，背部有条纹。当患者手握另外一只手的手腕时，拇指的顶端可以覆盖小拇指的整个指甲。其余的体检是正常的。

实验室检查：血电解质、葡萄糖水平、尿液分析、尿毒理学筛查以及肝肾均为正常。其他实验室检查结果见表1。

表1 实验室检查结果

诊断思路

CTA显示上矢状窦前方有一非闭塞性充盈缺损、右额叶皮质静脉充盈缺损、左颈内静脉点状充盈缺损以及右额上回中间部分呈轻度低密度影伴肿胀，未见相关的出血灶。大多数患有此病的患者有明确的原因，44％有多种原因。那该患者发生脑静脉窦血栓形成的原因是什么？

由于患者癫痫发作时曾经摔倒，作者首先想到的是外伤：颅脑外伤是导致该患者脑静脉窦血栓形成的一个可能原因，但作者认为鼻骨骨折与上矢状窦损伤关系不会很大，在轻度颅脑损伤后立即发生静脉血栓形成和梗塞可能性也不大。

排除外伤后他们考虑到高凝状态：该患者患有脑静脉窦血栓形成，同时涉及不同的静脉区域，包括左颈内静脉的区域，有引起潜在的高凝性疾病的可能性。血小板减少症和部分凝血活酶时间延长可能与抗磷脂抗体综合征有关。但这些检查结果取得的时候患者已经接受了普通静脉注射肝素治疗，上述指标异常不能排除因为肝素治疗的影响。为了明确高凝状态疾病，需要进一步的检测。

他们还考虑到炎症：感染和全身炎性疾病可导致脑静脉窦血栓形成。但是，该患者没有发烧，体检中没有明显的感染病灶。36mm/h的红细胞沉降速率不大符合感染和全身炎性疾病的表现。此外，与脑静脉窦血栓形成有关的炎症可能导致血沉沉积速率轻度升高，可能是该患者的表现。因此作者认为炎症的可能不大。

接着他们想到马凡氏综合征：该患者有马凡氏综合征的一些表现，但他没有马凡氏综合症家族史或主动脉瘤的表现，而且该患者在儿童期发育有延迟，而马凡氏综合征患者通常认知发育正常。此外尚未有研究报道马凡氏综合征与脑静脉窦血栓形成有关，因此作者认为马凡氏综合征不应该是其病因。

排除马凡氏综合征后作者想到了类似于马凡氏综合征的疾病，在众多疾病当中，既有马凡氏综合征表现，又与血栓形成有关的需考虑同型胱氨酸尿症：同型胱氨酸尿症是一种遗传性代谢疾病，其中胱硫醚β合成酶（CBS）缺陷导致血液和尿液中同型半胱氨酸，蛋氨酸或二者的过量积累。

经典同型胱氨酸尿症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，由染色体21上编码CBS基因的突变引起。患者可能具有类马凡氏综合症的骨骼异常和早发性骨质疏松症的表现。发育迟缓是同型胱氨酸尿症的一个常见特征，有助于与马凡氏综合征区分开来。

近视常见于1岁以下的患者，晶状体异位见于3岁至10岁。90％的同型胱氨酸尿症患者（如该患者）可发生晶状体向下脱位，而马凡氏综合征患者多见晶状体向上脱位。25％的同型胱氨酸尿症患者发生血栓栓塞性疾病，通常发生于在8～12岁。71％的同型胱氨酸尿症患者会因全身或脑血管血栓栓塞死亡。大约20％的患者发生癫痫发作。

该患者出现脑静脉窦血栓形成，并具有提示同型胱氨酸尿症的几个特征，如类马凡氏综合症体质、发育迟缓、年幼近视和晶状体向下脱位，还患有早发的胆囊疾病（与同型半胱氨酸血症和同型胱氨酸尿症有关）。此外，同型半胱氨酸血症与阿尔茨海默病和痴呆症的发生有关。患者的祖母很可能是一名无症状的CBS突变患者，处于亚临床同型半胱氨酸血症状态并导致痴呆。

诊断性检查

患者血浆同型半胱氨酸水平检测结果显示明显升高为365μmol/L（参考范围，0～14）。如图3显示，同型半胱氨酸水平升高的大多数非遗传原因是维生素B12或叶酸缺乏，为此作者也检测了二者水平，结果提示正常。

通常认为半胱氨酸水平高于100 μmol/ L时提示遗传性病因。血浆同型半胱氨酸极高时（>25倍正常上限）更有助于进一步缩小遗传性病因的范围：CBS缺乏、甲基钴胺素合成酶缺乏、亚甲基四氢叶酸还原酶异常（图2）。

作者进一步进行了氨基酸测试显示高血浆蛋氨酸水平（570 nmol/ml;参考范围，4-44），与CBS缺陷导致的同型胱氨酸尿症相一致。接着作者进行了CBS序列分析，结果显示两个已知的基因突变：c.1152G→C（p.Lys384Asn）和c.919G→A（p.Gly307Ser）。

图2 同型半胱氨酸代谢途径

最终诊断：胱硫醚β合成酶（CBS）基因突变引起的同型胱氨酸尿症。

治疗

对于年轻的同型胱氨酸尿症患者，治疗的目标是维持总同型半胱氨酸水平低于120 μmol/L以防止血栓栓塞事件。维生素B6是CBS的辅因子，有些同型胱氨酸尿症患者经维生素B6治疗后同型半胱氨酸水平下降。因此，该患者治疗的第一步就是确定同型半胱氨酸水平是否对大剂量维生素B6有反应。

患者也接受了维生素B12和叶酸以促进同型半胱氨酸向甲硫氨酸转化。但该患者使用了高剂量B6其同型半胱氨酸水平仍然很高，为245μmol/ L。有研究显示Gly307Ser引起的同型胱氨酸尿症对维生素B6无反应，这就是解释为什么患者没有从高剂量维生素B6中获益。

因此，患者接受了甜菜碱治疗以将过量的高半胱氨酸转化为蛋氨酸（图2）。经过甜菜碱4周治疗后，其同型半胱氨酸最终下降到129μmol/ L。

编译自：Camargo E C, Huang S Y, Karaa A, et al. Case 7-2018: A 25-Year-Old Man with New-Onset Seizures[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(10): 941-948.