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急性髓系白血病（AML）的发病机制涉及多种细胞遗传学和分子学异常。AML患者中最常见的基因突变为核仁磷酸蛋白1（NPM1）突变和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）突变(包括内部串联重复[FLT3-ITD]突变和酪氨酸激酶结构域[FLT3-TKD]点突变），这两种突变均为AML治疗结局和生存的预后因素。尽管40%-80%的AML患者可通过强化化疗（IC）获得完全缓解（CR），但大多数患者最终会因为现有（或新进展）的白血病克隆再生而复发。IC后存在可测量残留病灶（MRD）是缓解期AML患者总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）较差的预后因素。因此目前仍需能够抑制白血病细胞再生的治疗方法，以维持缓解和延长OS。

口服阿扎胞苷（Oral-AZA[CC-486]）是一种去甲基化药物，目前已在美国、欧盟、瑞士、英国和加拿大获批用于IC后达到CR或伴血液学不完全恢复的CR（CRi）且不适合根治性治疗（如造血干细胞移植）的AML患者。在随机、III期QUAZAR AML-001试验中，与安慰剂相比，口服AZA明显改善了IC后首次缓解的老年患者从随机化开始的OS和RFS。此外，无论患者在入组时IC后是否存在MRD，与安慰剂相比，口服AZA都可以使OS和RFS延长。因此，研究者对QUAZAR AML-001试验的数据进行了事后分析，以便更好地了解口服AZA与安慰剂相比对于AML诊断时发生突变患者的影响，特别是NPM1突变（NPM1^mut）和/或FLT3突变（FLT3^mut），以及这些基因突变亚组患者的生存结局是否受到基线时IC后MRD状态的影响。

研究方法

QUAZAR AML-001是一项国际、随机、双盲、安慰剂对照研究。纳入标准为：（1）年龄≥55岁；（2）新诊断的新发或继发性AML；（3）诊断时具有中危或低危细胞遗传学风险；（4）在IC（诱导化疗伴或不伴后续巩固治疗）后达到首次缓解（CR或CRi），且不适合接受造血干细胞移植。在首次达到CR或CRi后4个月（±7天）内，患者以1:1的比例随机分配接受口服AZA 300mg或安慰剂，每日一次，持续14天（28天为一个治疗周期）。

主要和关键次要终点分别为OS和RFS。为了确定AML诊断时NPM1^mut和FLT3^mut对IC后缓解患者生存结局的影响，在每个治疗组中比较了发生和未发生突变患者的OS和RFS，在没有维持治疗的情况下，使用安慰剂组作为评估预后的关键指标。通过比较口服AZA组和安慰剂组的OS和RFS，评价每种突变对于患者预后的影响。此外，研究者还在NPM1^mut或FLT3^mut患者中评估了筛选时IC后的MRD状态对生存结局的影响。

研究结果

QUAZAR AML-001研究共纳入472例患者，469例患者（99.4%）具有可用的AML诊断时的突变数据，其中137例患者（29.2%）为NPM1^mut，66例患者（14.1%）为FLT3^mut。

NPM1突变

在所有治疗组中，NPM1突变状态具有较高的预后价值。在安慰剂组和口服AZA组中，NPM1^mut患者的中位OS与NPM1野生型（NPM1^wt）患者相比显著改善（安慰剂组：15.9 vs 14.6个月，死亡风险降低31%[P=0.032]；口服AZA组：47.2 vs 19.6个月，死亡风险降低48%[P＜0.001]）。同样，在安慰剂组和口服AZA组中，NPM1^mut患者的中位RFS也明显优于NPM1^wt患者，安慰剂组的RFS率提高35%（P=0.011），口服AZA组的RFS率提高54%（P＜0.001）。

与安慰剂组相比，NPM1突变状态也可预测口服AZA组的生存获益。NPM1^mut和NPM1^wt患者中：与安慰剂组相比，口服AZA组的中位OS明显延长（NPM1^mut组：47.2 vs 15.9个月；NPM1^wt组：19.6 vs 14.6个月），中位RFS也有显著改善（NPM1^mut组：23.2 vs 6.9个月；NPM1^wt组：7.7 vs 4.6个月）（图1）。

图1

FLT3突变

FLT3^mut对安慰剂组患者的预后产生了负面影响，但并不显著：该组中FLT3^mut和FLT3^wt患者的中位OS分别为9.7个月和15.2个月，与FLT3^wt相比，FLT3^mut患者的死亡风险增加了25%（P=0.280）。口服AZA组中FLT3^mut患者和FLT3^wt患者的中位OS相似（28.2 vs 24.7个月）。

FLT3^mut和FLT3^wt患者中，口服AZA组的中位OS明显优于安慰剂组（FLT3^mut组：28.2 vs 9.7个月；FLT3^wt组：24.7 vs 15.2个月），中位RFS也有很大改善（FLT3^mut组：23.1 vs 4.6个月；FLT3^wt组：10.2 vs 4.9个月）（图2）。

图2

NPM1和FLT3-ITD共突变

诊断时，30例患者（6.4%）为NPM1^mut和FLT3-ITD，107例患者（22.8%）为NPM1^mut但无FLT3-ITD，16例患者（3.4%）为NPM1^wt和FLT3-ITD（表1）；由于NPM1^wt但无FLT3-ITD亚组中的患者数量较少，无法对口服AZA（n=9）和安慰剂（n=7）组之间的生存结局进行有意义的比较。

表1

在安慰剂组中，诊断时同时存在NPM1^mut和FLT3-ITD的患者通常预后不良：NPM1^mut和无FLT3-ITD患者的中位OS为18.0个月，两种突变同时存在的患者为11.5个月。相反，在口服AZA组中，NPM1^mut患者是否同时存在FLT3-ITD并不影响生存期：两种突变同时存在患者的中位OS为46.1个月，无FLT3-ITD患者为48.6个月。在伴有或不伴有FLT3-ITD的NPM1^mut患者中，与安慰剂相比，口服AZA都延长了OS（图3）。

图3

NPM1/FLT3突变和IC后MRD状态

MRD可评价队列包括463例患者（98.1%；口服AZA组：n=236；安慰剂组：n=227）。诊断时NPM1^mut患者IC后的MRD阴性率为61.7%，NPM1^wt患者为48.9%(P=0.014)。

在安慰剂组的NPM1^mut患者中，IC后MRD状态是生存期的预后因素，基线时MRD-患者的中位OS为31.4个月，MRD+患者为10.0个月（P=0.024）。相反，在口服AZA组的NPM1^mut患者中，基线时MRD状态对中位OS影响不大（MRD- vs MRD+：48.6 vs 46.1个月；P=0.366）。

与总体研究人群的结果相似，在NPM1^mut的AML患者中，无论研究开始时的MRD状态如何，口服AZA与安慰剂相比，中位OS和RFS在数值上都有所改善（图4）。

图4

在口服AZA组的FLT3^mut患者中，无论在基线时IC后是否有MRD，患者的中位OS都是相似的，而安慰剂组中，基线时MRD-的FLT3^mut患者的中位OS是基线时MRD+患者的2倍。口服AZA组和安慰剂组诊断时FLT3^mut且基线时MRD-患者的中位OS分别为28.2个月和16.2个月（P=0.495），FLT3^mut且MRD+患者的中位OS分别为24.0个月和8.0个月（P=0.158）（图5）。

图5

多变量分析

多变量Cox回归分析中，在控制了NPM1突变状态、FLT3突变状态、AML诊断时的细胞遗传学风险以及基线时IC后MRD的状态后，口服AZA治疗（与安慰剂相比）是改善OS（P=0.004）和RFS（P<0.001）的独立预后因素（表2）。

表2

研究结论

该研究数据表明，无论AML诊断时的NPM1或FLT3突变状态如何，与安慰剂相比，接受口服AZA治疗的缓解期患者都具有更好的OS和RFS。口服AZA维持治疗可使不适合造血干细胞移植且具有不良预后疾病特征的AML缓解期患者（诊断时FLT3^mut、IC后MRD+）生存获益，对于具有更有利预后疾病特征（诊断时NPM1^mut、IC后MRD-）的患者，可进一步改善生存结局。

参考文献：

Döhner H, Wei A H, Roboz G J, et al. Prognostic impact of NPM1 and FLT3 mutations in patients with AML in first remission treated with oral azacitidine. Blood.2022 Oct 13;140(15):1674-1685.doi: 10.1182/blood.2022016293.