弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一类异质性强的侵袭性淋巴瘤，多见于老年人且普遍预后较差。随着新药的涌现，无化疗（chemo-free）或轻化疗（chemo-light）方案为老年/虚弱DLBCL患者治疗带来新的曙光。

近期，刘澎教授团队开展的一项chemo-light方案——维泊妥珠单抗联合泽布替尼、利妥昔单抗（Pola-ZR）的初步探索亮相ASH年会，有望为老年/虚弱DLBCL患者增加一项疗效与安全性兼顾的一线新选择。借此机会，医脉通特邀复旦大学附属中山医院刘澎教授分享关于老年/虚弱DLBCL患者的诊疗现状、相关进展及全程管理模式，以飨读者！

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上下求索但步履维艰，老年/虚弱DLBCL患者预后改善成瓶颈

在过去几十年，大约60%的患者经利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松（R-CHOP）一线标准治疗后能够获得长期生存。刘澎教授谈道，老年患者因其生物学特点、合并症原因，其治疗存在一定的特殊性：

➤从生物学特点来看，老年DLBCL患者更容易合并复杂的遗传学异常，所以对常规标准治疗的效果不理想。

➤其次，由于存在心血管系统、呼吸系统、肝肾相关的合并症，对标准治疗的耐受性较差。

因此，减低剂量、或者使用其他细胞毒药物替代治疗成为老年/虚弱DLBCL患者的重要探索方向，其代表的方案分别是R-mini-CHOP、利妥昔单抗联合吉西他滨和奥沙利铂（R-GemOx）都是以牺牲一部分疗效来换取顺利进行治疗的策略。

Chemo-free或chemo-light，老年/虚弱DLBCL治疗的下一个曙光已现

老年DLBCL患者的疗效和耐受性如何兼得？Chemo-free或chemo-light方案或许不失为一种良方。为探索维泊妥珠单抗联合泽布替尼、利妥昔单抗（Pola-ZR）在初治老年/虚弱DLBCL患者中的疗效，刘澎教授团队开展了一项探索性的回顾性研究，其初步结果即将在今年ASH上公布（摘要号：1747）。

谈起Pola-ZR方案的设计思路，刘澎教授说道，在此之前，我们已经开展了多项无化疗方案的探索，比如泽布替尼联合利妥昔单抗、来那度胺（ZR²）方案，目前已经取得了不错的治疗效果。伴随今年维泊妥珠单抗国内可及性增强，我们在ZR² 的基础上进行了升级，即把来那度胺替换为维泊妥珠单抗，无论从机制的创新性还是优于标准治疗的前期数据，Pola-ZR方案可能是潜在、更有希望的新方案。

此外，这三种药物的靶点不同、机制不同，联合用药可能会发挥更好的抗肿瘤作用：

➤抗CD20单抗-利妥昔单抗和靶向CD79b的抗体偶联药物-维泊妥珠单抗是通过免疫途径进行肿瘤杀伤。其中利妥昔单抗是B细胞淋巴瘤的基石药物，主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依赖细胞毒作用（CDC）发挥抗肿瘤作用；

➤维泊妥珠单抗是通过与肿瘤细胞表面CD79b结合，通过细胞内吞作用将MMAE带入肿瘤细胞的内部，从而发挥杀伤的作用，兼具“靶向”与“细胞毒”双重作用，副作用更低。同时，维泊妥珠单抗联合抗CD20单抗具有协同活性，两者联合使用，可使细胞死亡和细胞因子分泌显著增强¹。

➤BTK抑制剂泽布替尼是通过抑制BTK激酶的磷酸化，阻断B细胞信号通路从而抑制恶性肿瘤的发生发展。

图1 研究设计

截止目前，研究共入组12例既往未经治疗的DLBCL患者，中位年龄75岁（范围67-87岁），超过半数（75%）IPI评分为2~5分，Ann Arbor III-IV期占75%。4例完成3周期Pola-ZR方案且经过疗效评估的患者均获得缓解，ORR和CR率为100%。这一结果不仅高于现有老年/虚弱人群一线标准治疗60%左右的CR率，安全性也较传统免疫化疗更优，不良事件主要是1~2级，几乎所有患者都能按照既定疗程顺利地完成治疗计划。更多结果将在2023年ASH年会上以壁报展示。因此，该研究的初步结果证实，Pola-ZR方案是对于老年/虚弱人群来说可能是疗效和安全性俱佳的治疗选择。

图2 12例入组患者的缓解情况

基于上述良好的初步结果，刘澎教授团队明年年初将启动一项前瞻性的单臂、单中心的2期研究（NCT05940064），计划招募约30例老年初治DLBCL患者，进一步评价ZPR方案作为老年/虚弱人群一线治疗的疗效和安全性，供血液同道参考。同时，刘澎教授提到，一线治疗对于DLBCL患者来说尤为重要，未来还希望能够根据研究结果进一步去探索其有效的预测指标，早期识别患者对Pola-ZR方案的有效性，尽早进行个体化的治疗。

由知至行，全程管理，复旦大学附属中山医院诊疗经验分享

刘澎教授强调道，如何保证患者在诊断后能够顺利完成所有疗程的治疗，同时不出现严重的合并症，这是我们在临床实践中需要考虑的。

首先，诊断是选择方案、判断疗效最重要的依据，在诊断时临床医生和病理科医生紧密合作才能够做出准确诊断。其次，系统评估包括体能状态，合并症情况在内的患者基线情况，选择合适的方案并评估潜在发生的风险，让体能状况良好的老年患者有机会接受和年轻人一样的方案，部分合并严重心血管疾病的年轻患者能够接受标准的治疗。

第三，在患者能够耐受的情况下能够让患者尽可能地足量、足疗程治疗，如果只是一味地因为年龄人为地减低剂量，最后牺牲的是疗效。与此同时，应加强患者非治疗时间的管理和家属进行有效沟通，同时借助新媒体手段提醒患者按时返院接受治疗。

第四，在整体治疗过程中，一旦出现合并症将会影响治疗计划的推进，当存在严重合并症可能需要中断治疗时，应充分利用综合运用多学科模式，预防其他脏器的合并症的发生。

最后，随访是全程管理中非常重要的环节。大约三分之一的DLBCL患者面临复发，因此需要根据复发的风险来制定患者的随访频次。由于完成治疗后第1年的患者复发风险最高，随后几年也存在偶然复发的情况，因此我中心要求患者无任何不适时，治疗结束后第1、2年每三个月复查随访一次，第3-5年每半年复查随访一次，从第5年开始每年复查随访一次。通过完善、完整的诊疗和随访的系统能够能够及时发现疾病复发，进而选择合适的下一线治疗。

小结

知是行之始，行是知之成。新药时代赋予了老年/虚弱DLBCL有跨越“藩篱”、迈向新征程的条件，虽然目前Pola-ZR治疗老年/虚弱人群的研究样本较少，但初步结果喜人，有待扩大样本量进行验证。现阶段虽然尚不能指导或改变日常临床实践，但研究本身亦为chemo-free或chemo-light方案的探索迈出了重要一步，值得中国淋巴瘤医生同道期待和借鉴。在访谈最后，刘澎教授说道，随着维泊妥珠单抗、格菲妥单抗等新药相继问世，新药已经全面覆盖了DLBCL患者的全线治疗，目前一些学者正在开展小分子药物在DLBCL的应用探索，在未来DLBCL患者有望通过基因分型进行精准治疗。

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刘澎教授

教授、主任医师、博士生导师

复旦大学附属中山医院血液科主任

复旦大学附属中山医院厦门医院血液科主任

复旦大学校聘关键岗位引进人才

上海市卫生系统优秀学科带头人

上海市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员

上海市医学会血液学专科分会副主任委员

上海市抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

中华医学会血液学分会全国委员

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员

中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会副主任委员

中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员

获得中华医学科技奖、江苏省青年科技奖及江苏省科技进步奖等科技奖励