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血友病A是一种遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，患者常因易出血被称为“玻璃人”、“瓷娃娃”等。随着生活水平的提高和诊疗手段的进步，血友病A患者生存现状已获得显著改善，但血友病A婴儿却因群体的特殊性在治疗时面临诸多挑战，需求远未得到满足。

2022年美国血液学会（ASH）年会于12月10-13日隆重召开，期间重磅公布了非因子药物艾美赛珠单抗治疗重型血友病A婴儿的HAVEN 7研究中期分析，该研究成功入选“Best of ASH”，为该领域带来了突破性成果。医脉通特别邀请国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院吴润晖教授基于血友病A婴儿治疗现状及临床需求，深入解读HAVEN7研究结果及意义。

医脉通：血友病患者群体中，婴儿群体因客观因素及身体状况不同在发病、治疗等方面情况较为特殊。能否请您结合目前血友病A婴儿现状谈谈该群体存在哪些未被满足的需求？

吴润晖教授

血友病是一种先天性凝血因子缺乏性疾病，婴儿群体在治疗过程中可能会遇到许多棘手难题。

消化道出血、颅内出血等是严重威胁重型血友病A患儿生命健康的出血事件，若不及时治疗，可能致残或致死。目前血友病治疗需要对患者进行规律的凝血因子替代治疗，但对于婴儿患者而言，静脉穿刺是一项具有挑战性的工作，一方面频率较高，导致治疗依从性较差；另一方面婴儿静脉通路装置的建立非常困难，而且即使建立，后期将面对高昂的维护成本。对凝血因子产生“抗体”——FVIII抑制物也是此类患者接受常规凝血因子治疗可能面临的风险，一旦产生，后续使用FVIII治疗可能会无效。

医脉通：不同于传统的凝血因子，艾美赛珠单抗是血友病A治疗领域的“新星”，能否请您简要介绍一下该药受到临床关注的原因？

吴润晖教授

艾美赛珠单抗属于单抗类药物，其疗效和安全性已经被HAVEN1-6系列核心研究所证实。HAVEN 1-4系列长期随访数据显示，至少97％患者需治疗的出血次数≤3次，至少80%患者需治疗的出血次数为0，值得注意的是，HAVEN 2研究纳入的是年龄小于12岁的血友病A伴抑制物患儿，经过每周一次艾美赛珠单抗的预防治疗，年化出血率仅0.3，零治疗出血率达77%，治疗52周后100%“脱靶”，降低给药频率仍能维持疗效和药代动力学，且安全性良好；针对亚太地区人群的随机、多中心、III期临床HAVEN5研究显示，接受不同剂量艾美赛珠单抗治疗的血友病A患者需治疗的ABR均显著下降；HAVEN6研究证实艾美赛珠单抗可有效预防轻型和中间型血友病A患者出血，且安全性良好。值得注意的是，HAVEN 1-6研究覆盖伴或不伴抑制物、不同年龄段、不同严重程度等特征的血友病A患者人群，为艾美赛珠单抗预防治疗血友病A提供了可靠的循证医学证据支持。

医脉通：非因子药物艾美赛珠单抗是否能应用于婴儿的话题渐渐受到临床关注，请您简要介绍一下既往相关领域工作者为探索这一可行性做出了哪些努力？

吴润晖教授

凝血因子的出现改善了血友病治疗现状，但给药方式的局限性、FVIII抑制物的产生等缺点导致其不太适合对血友病婴儿进行预防治疗。艾美赛珠单抗的出现为血友病患儿带来了福利，该药不会产生FVIII抑制物，皮下注射的给药方式可使患者无需静脉穿刺和中心静脉装置，使血友病A婴儿尽早开始预防治疗成为可能。

关于艾美赛珠单抗在血友病婴儿中的应用已有多项真实世界研究进行了探索。一项纳入14例年龄在4个月-16岁接受艾美赛珠单抗治疗的重度血友病A患者（含3例PUP）真实世界研究结果显示，3例PUP（刚接受艾美赛珠单抗治疗时年龄均小于1岁）省去了静脉注射、输液港；另有一项纳入5例开始艾美赛珠单抗治疗时年龄在3-26个月的中度或重度血友病A患儿的真实世界数据显示，艾美赛珠单抗治疗期间没有自发性出血发生，且所有患儿抑制物均为阴性。

关于艾美赛珠单抗在婴幼儿中的药代动力学（PK）模型也有学者进行了相关探索。尽管缺乏数据，但是根据PK模拟，＜1岁的血友病A患儿与其他年龄段暴露反应类似。

医脉通：作为血液学的盛会，2022年ASH年会上重磅公布了HAVEN 7的中期分析结果，能否请您简要介绍一下该研究的主要内容及结果？

吴润晖教授

HAVEN 7研究是一项针对艾美赛珠单抗治疗不伴抑制物重型血友病A婴儿（年龄≤12个月）的IIIb期、多中心、开放标签研究，旨在评估艾美赛珠单抗的疗效、安全性、PK和药效动力学（PD）。截止2022年3月31日，总计纳入54例患儿，患者开始治疗时中位年龄为4.5个月，其中PUP 24例（44.4%）。

疗效：31例患儿（57.4%）报告了77次出血，其中88.3%为创伤性出血，仅有6.5%为自发性出血且均未接受治疗，所有需治疗出血均为创伤性出血；没有患者发生颅内出血，也没有患儿发生超过1次的治疗出血。基于模型的中位平均年出血率（ABR）为0.4（0.23-0.65），需治疗的关节出血ABR为0.1(0.01-0.22)。（需治疗出血）零出血率为77.8%，其中自发性出血和关节出血的零出血率分别为100%和96.3%，42.6%的患者无任何出血。

图1 患者出血情况

安全性：50例患者（92.6%）出现≥1次不良事件（AE），但仅有9例患者（16.7%）出现≥1次艾美赛珠单抗治疗相关AE（均为注射部位反应）。8例患者报告了12次SAE，但均与艾美赛珠单抗无关。至本次中期分析截止时，无死亡、血栓栓塞（TE）或血栓性微血管病（TMA）事件。

表2 HAVEN 7安全性汇总

PK和PD：艾美赛珠单抗平均谷浓度随着负荷剂量增加，至第5周时浓度为63.2 μg/mL，此后，稳态浓度保持在60–65 μg/mL；未发生抗药物抗体（ADA）。

可以看出，艾美赛珠单抗对不伴抑制物的重型血友病A婴儿具有良好的安全性和有效性。

医脉通：基于HAVEN 7中期结果，能否请您谈谈非因子药物艾美赛珠单抗对血友病A婴儿治疗领域可能产生怎样的影响？您对此有何期待？

吴润晖教授

艾美赛珠单抗是血友病领域具有化时代意义的药物，突破了传统凝血因子药物的诸多限制。该药能够皮下注射、药物半衰期较长、疗效不受FVIII抑制物影响等的特点在血友病治疗方面产生了深远意义。临床实践中，血友病患者和家庭对艾美赛珠单抗表达了积极评价，表示应用该药后获得了“治愈”感。HAVEN 7的中期分析结果证实了该药在血友病婴儿群体中的疗效和安全性，我们也希望其能尽快进入到这类患者的临床应用中。

血友病患者并非“玻璃人”，当他们接受良好的治疗后，有能力和正常人一样健康成长，未来回报社会。为达到这一目标，还有许多路要走，我们希望未来能够着眼于提高艾美赛珠单抗用药的可及性，如纳入医保等，让更多患者享受艾美赛珠单抗的便利，提高生活质量。

小结

以需求为引领，艾美赛珠单抗在重型血友病A婴儿预防治疗中展现出的良好的疗效和安全性为此类患者群体带来了福音。但取得突破性成果的同时应谨记，血友病治疗征程仍在继续，相关领域工作者应共同努力，不断积累艾美赛珠单抗临床用药经验，使其惠及更多患者，帮助血友病患者实现正常生活工作的梦想。

吴润晖教授

国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心

主任医师、博士生导师、教授 / 血液二科主任

专注于儿童出凝血及血栓性疾病临床科研工作，中国罕见病联盟北京儿童医院“血友病综合管理中心”负责人

主持和参与了多项国家级、省部级和局级课题；发表了百余篇核心期刊专业论文及数十篇SCI文章

国家卫生健康委员会儿童血液病专家委员会副主任委员

中国罕见病联盟血友病学组副主任委员

中华血液学会-止血血栓组-中国血友病治疗协作组成员及儿科组负责人

白求恩公益基金会血液病专业委员会儿童学组副组长

中国血友之家医学顾问

北京癌症防治学会血栓与止血专业委员会副主任委员

中国免疫学会血液免疫分会、中华血液学会血栓止血组等专业学会成员

国际预防治疗研究组（IPSG）- 预防治疗专家组成员/ 洲际儿童ITP研究组（ICIS）专家组成员 /WFH国际会议大使 /亚太血友病及相关疾病协会（AHAD-AP）

成员Associate editor of 《Thrombosis Research》

Guest editor of 《Clinical and Applied of thrombosis/ hemostasis》

Editorial Board member of 《Research and practice in thrombosis and hemostasis (RPTH)》 and 《Thrombosis Update》