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原发性肝癌是全球范围内的常见恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在我国所有恶性肿瘤中分别位居第4位和第2位¹。近年来，以抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂等为主的系统治疗发展迅速，书写了晚期肝癌诊疗新格局。2023年1月31日，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（以下简称“双艾组合”）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗，这是中国首个获批用于治疗晚期HCC的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合。近日，双艾组合的注册性研究CARES-310研究荣登国际权威杂志《The Lancet》，向全球学者展现了“中国力量”与“中国贡献”。对此，医脉通特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院白玉贤教授就CARES-310研究对中国患者临床实践的重要意义展开探讨。

迎难而上，不懈努力，方得始终

医脉通：双艾组合一线治疗晚期肝癌的国际多中心III期临床研究——CARES-310研究取得了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双阳性结果，并于今年7月荣登《The Lancet》主刊，这一研究成果与临床研究者的不懈努力息息相关，您作为CARES-310研究的研究者之一，能否请您谈谈您在开展本项研究过程中遇到了哪些挑战，能否请您分享您的经验与心得？

白玉贤教授：首先，国内肝癌患者大多都有乙型肝炎病史，但是很多患者缺乏预防、筛查、治疗、监测乙型肝炎的意识，使之逐渐发展为肝癌，且初次确诊时已为晚期。对于该类肝癌患者，应尽早进行抗乙肝病毒治疗，为患者争取更多的治疗机会，并同时做好患者和其家属的教育工作，如肝癌患者须定期监测自身指标，以及时发现肝癌进展情况，调整治疗策略。其次，肝脏肿瘤负荷较大的患者，肝功能往往较差，易出现疼痛、营养状况差或肝功能迅速恶化，严重影响患者药物治疗效果。因此，临床医师需定期关注患者的临床状况，加强营养补充，进行保肝治疗，及时给予止痛、对症治疗，为药物治疗发挥疗效创造机会。第三，消化道出血等并发症是部分肝癌患者的死亡原因。临床医师应对出血风险较高的患者进行鉴别，并告知患者及其家属相关注意事项。若患者在治疗过程中出现消化道出血等并发症，应及时给予相关指导及救治。除了临床并发症，临床医师也应关注药物引发的不良反应，如靶向药物引发的高血压，免疫治疗导致的免疫性相关性肝炎、肺炎等问题，通过加强随访、及时治疗以及心理辅导等方式，提高患者依从性与治疗信心，从而改善药物治疗疗效。

PFS和OS双阳性，长达近两年总生存获益

医脉通：CARES-310研究成绩斐然，双艾组合为晚期肝癌一线治疗提供了新的治疗选择。作为该研究的研究者之一，能否请您解读该研究的主要结果？

白玉贤教授：CARES-310研究是一项前瞻性、随机、平行、对照开放标签的国际多中心关键性Ⅲ期临床研究，由全球13个国家和地区的95家中心共同参与，旨在评估双艾组合对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除和转移性肝细胞癌患者的有效性和安全性。此次公布的数据显示，CARES-310研究达到了研究预设的双主要终点，两组间的中位无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）均存在显著的统计学差异；双艾组合的中位PFS为5.6个月，对照组为3.7个月，HR为0.52 （95% CI 0.41-0.65），单侧p值<0.0001。双艾组合的中位OS为22.1个月，对照组为15.2个月，HR为0.62（95% CI 0.49-0.80），单侧p值<0.0001²。研究结果提示双艾组合在晚期肝癌一线治疗中为患者带来长达近两年的总生存获益，是晚期肝癌一线治疗的优选方案。

治疗窗口前移，探索更多治愈可能

医脉通：2023年7月《The Lancet》期刊全文刊登了CARES-310研究的研究结果，使得CARES-310研究成为首个由中国学者主导的刊发于《The Lancet》主刊的肿瘤国际多中心III期临床研究，您认为这一事件对临床实践具有怎样的指导意义？在肝癌系统治疗领域，临床研究者未来有哪些值得努力的方向？

白玉贤教授：《The Lancet》是全球顶尖的综合医学期刊，该期刊汇聚来自世界各地顶尖科学家的研究精粹，拥有首屈一指的全球覆盖面，对于卫生事业的发展有着重要影响。在肝癌治疗领域，CARES-310研究是迄今首个且唯一达到PFS和OS双终点的免疫检查点抑制剂联合小分子TKI药物一线治疗晚期HCC的全球Ⅲ期研究。刊发于《The Lancet》这一顶尖杂志，足以说明国际学术界对于CARES-310研究的设计及结果的认可，印证了CARES-310研究是晚期肝癌一线治疗领域的又一重要里程碑，开创晚期肝癌一线治疗的新格局。除了在晚期肝癌一线治疗领域的应用，未来以双艾组合为代表的系统治疗有望从多维度探索出更多的治愈可能。一方面由于系统治疗多用于中晚期肝癌患者，未来可以在如何将系统治疗的窗口前移方面进行更多的探索；另一方面，系统治疗有望和局部治疗进行联合，有关联合治疗的作用机制、应用时机、应用顺序等都是值得探索的方向。因此，临床工作者可综合多维度探索出肝癌治疗的最佳策略，以进一步延长患者生存，最大程度改善患者的生活质量。