靶向BCMA CAR-T细胞疗法改变了复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的治疗格局。尽管CAR-T治疗的疗效显著，但该疗法带来的毒副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），仍会影响患者的长期生存。随着对CRS和ICANS毒性管理的探索，CRS和ICANS的相关死亡已减少，严重血细胞减少和严重感染已成为CAR-T治疗后非复发死亡的常见原因。近期研究表明，在接受CAR-T治疗的患者中，高级别CRS和相关炎症标志物与血细胞减少持续时间长相关。血液学毒性对接受CAR-T治疗患者的生存影响越来越显著，因此有研究团队开发了CAR-HEMATOTOX（HT）评分模型，以预测复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的CAR-T治疗相关血液学毒性事件的发生率。基于此，该研究团队探索了HT评分在接受靶向BCMA CAR-T治疗的R/R MM患者中的预测价值。

01-研究方法

该多中心回顾性研究纳入了于2021年4月-2022年7月就诊于6个国际CAR-T中心的接受靶向BCMA CAR-T标准治疗的R/R MM患者。纳入的患者均接受了毒性和生存结局评估。淋巴细胞清除化疗方案为氟达拉滨+环磷酰胺。严重血小板减少症定义为血小板计数<50G/L。严重贫血定义为血红蛋白<8g/dL或需要输注浓缩红细胞纠正的贫血。于淋巴细胞清除化疗前，依据患者的造血储备状态和基线炎症状态，研究者完成了纳入患者的HT评分。

02-研究结果

患者的临床特征

该研究共纳入了113例患者，接受idecabtagene vicleucel治疗的有106例（ide-cel组），接受ciltacabtagene autoleucel治疗的有7例（cilta-cel组）。所有患者（n=113）的中位年龄为65（39-81）岁，中位ECOG评分为1（95%CI 0-1），30%的患者存在高危细胞遗传学特征。所有患者先前接受过中位6线的治疗（95%CI 5-6），其中88%的患者先前接受过自体造血干细胞移植（ASCT）。所有患者的HT评分的中位数为1（95%CI 1-2），其中HT评分低的为63例（评分0-1；简称低HT组），HT评分高的为50例（评分2-7；简称高HT组）。与低HT组相比，在高HT组中ECOG评分≥2（24% vs 0%，p<0.001）和R-ISS分期为晚期（23.1% vs 7.5%，p=0.066）的患者比例更高。所有患者的具体临床特征如表1所示。

表1.所有患者的临床特征

HT评分与血液学毒性和生存事件的相关结果

与低HT组（n=63）相比，高HT组（n=50）患者中性粒细胞恢复再生障碍型的发生率显著更高（32% vs 3%，p<0.0001）。在对其他基线因素校正后，HT评分高仍是中性粒细胞恢复再生障碍型的独立危险因素（校正后OR[aOR]10.8，95%CI 1.9–60.4，p=0.003）。与低HT组相比，高HT组患者严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对值[ANC]<500/μL）的中位持续时间显著更长（9天 vs 3天，p<0.0001）。单因素分析结果表明，HT评分高与严重中性粒细胞减少症持续时间长显著相关（r=+0.49，p<0.0001，β1=2.48）。与低HT组相比，高HT组患者的CAR-T治疗后0-30天内和31-100天内的严重血小板减少症（0-30天：78% vs 27%，p<0.0001；31-100天：56% vs 6.3%，p<0.0001）和贫血（0-30天：84% vs 22.2%，p<0.0001；31-100天：48% vs 48%，p<0.0001）的发生率显著更高。低和高HT组的血液学毒性事件发生率具体如表2所示。

表2.低HT组和高HT组患者的血液学毒性事件发生率

高和低HT组的≥3级CRS发生率分别为10%和2%，无统计学差异（p=0.14）。与低HT组相比，高HT组患者的轻至中度ICANS发生率（18% vs 9%）和重度ICANS发生率（16% vs 0%，p<0.001）均较高。在CAR-T治疗后的90天内，44例患者（39%）出现了51起感染事件。血流感染是最常见的感染事件（28%），其次为上/下呼吸道感染（均为17%）和胃肠道感染（14%）。高HT组患者的任何级别感染事件的发生率高（58% vs 23%，p=0.0002），严重感染的发生率显著更高（40% vs 5%，p<0.0001）。多因素分析结果表明，高HT评分是严重感染的独立危险因素（aOR4.9；95%CI 1.1–21.4；p=0.03）。

截至最后一次随访，在接受靶向BCMA CAR-T治疗的患者中，非复发死亡的患者有7例，其中5例死于感染，1例死于5级CRS，1例死于心脏毒性事件。CAR-T细胞输注后的第一年内，20例患者死于MM进展。所有患者的1年非复发死亡率（NRM）为6.9%，与低HT组相比，高HT组患者的1年NRM显著更高（12.7% vs 2.1%，p=0.019）。高和低HT组患者的中位无进展生存期（PFS）分别为5和15个月（p<0.001），中位总生存期（OS）分别为10.5个月和未达到（p<0.001）。

03-研究结论

该临床研究表明，CAR-HEMATOTOX评分能很好地预测接受靶向BCMA CAR-T治疗的R/R MM患者的毒性事件发生率和远期生存。该评分有助于临床工作者早期识别毒性事件发生率高的患者，从而及时干预毒性事件的发生，延长患者的生存期。