美国当地时间2023年3月4-6日，2023年美国心脏病学会（ACC）科学年会/世界心脏病学大会（WCC）2023（ACC.23/WCC）以线上+线下相结合的方式在新奥尔良盛大召开。会议首天，特色临床研究Ⅰ（Featured Clinical Research Ⅰ, FCRⅠ）专场的5项重磅研究结果发布。其中，HALOⅡ期试验旨在评估选择性醛固酮合成酶抑制剂Baxtrostat在治疗未控制的高血压患者时的疗效和安全性。与安慰剂相比，HALO试验并未达到其主要终点，但Baxtrostat的安全性良好，耐受性良好，且事后分析显示，在依从性较好的2 mg组，Baxdrostat可降低收缩压7.9 mmHg。

研究背景

长期以来，研究者们一直寻求可替代传统降压药物的醛固酮合酶抑制剂，但尚不能在不影响皮质醇的情况下选择性地抑制醛固酮的产生。Baxtrostat对醛固酮合成酶具有高度选择性，并保留了人体中的皮质醇途径。第1阶段的研究结果显示，Baxtrostat可在不降低皮质醇的情况下，将醛固酮降低70%以上。在纳入难治性高血压（rHTN）患者的2期BrigHtn试验（既往文章：大幅降低血压水平，新型选择性醛固酮合成酶抑制剂登顶NEJM｜AHA 2022）中，Baxtrostat较安慰剂可降低收缩压11 mmHg。HALO试验将Baxtrostat的研究范围扩大到了未控制的高血压（uHTN）患者。

研究方法

HALO试验是一项2期、多中心、双盲、随机对照试验。研究评估了在应用1-2种最大耐受剂量的降压药物仍未控制的高血压患者中，应用Baxtrostat的疗效和安全性。

在研究中，患者应用ACEI/ARB单药治疗，或者进行ACEI/ARB+噻嗪类利尿剂或ACEI/ARB+钙离子通道阻滞剂进行治疗，且坐位收缩压≥140 mmHg。患者被随机接受安慰剂、0.5 mg、1 mg或2 mg Baxdrostat治疗，每日一次，持续8周。

研究的主要终点为治疗8周后患者的平均收缩压较基线的变化。次要终点包括舒张压、醛固酮和肾素水平的变化。

在双盲阶段结束时，Baxdrostat应答者（平均坐位SBP<130 mmHg）停止背景治疗，仅进行Baxdrostat（2 mg）治疗。

在4周的延长治疗中，评估单药治疗的反应，并评估开放标签扩展阶段的长期安全性。

图1 研究设计

研究中，共249例患者被随机分组。包括安慰剂反应的盲法数据显示，在第8周时收缩压降低了18 mmHg，舒张压降低了5.3 mmHg。

在任何剂量的Baxdrostat下，研究均未达到经安慰剂校正的收缩压变化的主要终点。安慰剂组的收缩压显著下降。

图2 研究的主要终点结果

在次要终点方面，经安慰剂校正后，舒张压变化无显著差异；安慰剂组的舒张压下降明显。

图3 研究的次要终点结果

研究人员在第8周时测量了血浆中的Baxtrostat水平。20例（36%，54例患者完成了8周的治疗）2 mg组患者的Baxdrostat水平＜0.2 ng/mL，提示依从性不佳（<预期水平的1%）。

另外，不依从性与药物计数给药的记录并不一致，其显示所有组患者的依从性均＞95%。

对依从性较好患者（定义为第8周时Baxdrostat≥0.2 ng/mL）的事后分析显示，2 mg患者组的收缩压降低了7.9 mmHg。

研究结论

该试验为醛固酮合酶抑制的获益是否能超出rHTN，并扩展至血压控制不佳的患者提供重要见解。

在研究中，与安慰剂相比，HALO试验并未达到其主要终点，即平均坐位收缩压于基线相比没有显著的统计学差异。但Baxtrostat的安全性良好，耐受性良好，且Baxtrostat可显著降低醛固酮水平并增加血浆肾素活性（低于BrigHTN试验，提示HALO的依从性较差）。

图4 激素水平的变化

在本研究中观察到了较强的安慰剂效应。事后分析显示，经安慰剂校正后，进行最高剂量Baxdrostat治疗（2 mg）患者的收缩压降低，这仍需在未来试验中进行证实。

信源：ACC官网

专题链接：ACC 2023年会专题报道