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急性髓系白血病（AML）是一种异质性疾病，新的靶向治疗改善了一些特定亚组患者的总生存期（OS）。具有高危特征和不适合强化治疗患者的结局仍然较差。与去甲基化药物联合治疗是unfit患者的标准治疗（SoC）。阿扎胞苷（AZA）联合维奈克拉的OS为14.7个月（mo），完全缓解或完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）率为66%（VIALE-A试验）。50%的AML患者在一线治疗后复发，通常是因为白血病干细胞（LSC）的持续存在和/或其克隆演变，因此需要开发靶向LSC的新策略来改善结局。

iadademstat（iada）是一种口服、强效和选择性赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1/KDMA1）酶抑制剂。迄今为止，iada相关I期和II期试验已纳入超过100例肿瘤患者，研究结果显示出可管理的毒性和令人鼓舞的初步活性。Alice II期研究（EudraCT 2018-000482-36）评估了iada联合AZA作为unfit AML患者的一线治疗的疗效，中位随访时间为6.9个月（范围0.7-41.9）（截止日期2022年06月30日）。最终数据（截止日期2022年09月30日）在2022 ASH大会上公布。本期特邀中山大学附属第三医院刘加军教授对Alice试验的最终结果进行精彩点评！

研究方法

该研究纳入既往未接受过治疗的unfit成人AML患者（根据WHO 2017分类）。研究设计如下（图1）。

图1

主要终点为安全性、耐受性和确定推荐的II期剂量（RP2D）；次要终点包括缓解率、至缓解时间（TTR）、持续缓解时间（DoR）和OS。其他终点包括可评估残留病灶（MRD）、PK/PD测定和与缓解分子相关性。

研究结果

本研究共纳入36例患者，基线特征见表1。

表1

最常报告的不良事件（AE）是血小板减少，报告的患者比例为63.9%。迄今为止，仅发生了3例药物相关SAE（表2）。

表2

在27例可评估疗效的患者中，22例患者达到TTR，中位TTR为2.1个月，中位DoR为8.8个月，71%的患者不依赖输血，82%的患者MRD为阴性（图2）。

图2

基于PK/PD、安全性和疗效，确定联合治疗的RP2D为iada 90μg/m²/d。中位OS>1年（12个月和18个月后分别有50%和42%的患者存活）（图3）。

图3

根据特定突变进行的缓解评估显示，3/3例（3/3）FLT3-ITD突变患者、7/7例RAS通路突变患者和6/8例TP53突变患者出现缓解。基因表达和细胞分化分析正在进行中，并将列出与临床缓解的相关性（图4）。

图4

研究结论

iada联合AZA在既往未经治疗的unfit AML患者（包括具有高危特征的患者）中产生稳定、快速和持久的缓解，毒性特征可管理。有必要进一步研究iada联合SoC治疗AML。

刘加军教授点评：

Unfit AML和老年AML一直是AML治疗中的困难人群，诸多靶向抑制剂尤其是BCL-2抑制剂的出现填补了unfit AML和老年AML的治疗空白，为这一类无法耐受强化疗的人群带来新的曙光。去甲基化药物阿扎胞苷目前已获批治疗较高危MDS和不适合强化疗的新诊断老年AML患者，其单药或联合其他药物的“chemo-free”治疗模式在复发/难治AML、移植后复发AML中具有很好的疗效，并因耐受性好、骨髓抑制副作用较小而尤其适用于不能耐受高强度化疗的AML。之前维奈克拉联合阿扎胞苷的研究就已经在unfit AML中表现出良好的有效性和可靠的安全性。

这项Alice试验同样也是针对unfit AML的研究，其中Iadademstat是组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）的新型高选择性抑制剂，LSD1能在多种肿瘤中高表达，诸多研究也证实了LSD1抑制剂对多种肿瘤模型有效，并表现出对肿瘤细胞的高选择性。在血液病方面，LSD1参与造血过程的增殖和终末分化，既往研究也表明LSD1参与AML的恶性转化。2020年第一次发布了Iadademstat的I期临床研究，单药Iadademstat治疗复发/难治AML耐受性及安全性良好。本次ALICE研究是Iadademstat的IIa期研究，确定了推荐的II期联合用药剂量为iada 90μg/m²/d，在该剂量下联合用药显示出良好反应性，并在不同的特定突变下均有缓解，且毒性可控，对unfit AML这一类本就无法耐受化疗的人群是可观的治疗方案。Iadademstat的临床应用还需要更多的证据支持，期待更多相关临床实验的开展。

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刘加军教授

中山大学附属第三医院血液科主任

教授、主任医师、博士生导师

教育部新世纪优秀人才

中国免疫协会会员广东省医疗行业协会血液学分会主任委员

广东省健康管理学会副主任委员

广东省医疗安全协会副主任委员广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委

广东省医学会血液学分会常委

广东省医师协会血液分会常委广州市抗癌协会常委

从事血液病临床及基础工作30余年。曾主持国家自然基金3项，省部级课题8项，在国内外发表论文150余篇，其中SCI论文40余篇。目前担任SCI 杂志 Anti-Cancer Drugs 常务编委、Ann hematol.编委，教育部“中国科技论文在线”特邀评审专家等。2012年荣获广东省科技进步三等奖

参考来源：

Olga Salamero, Tim C.P Somervaille, Antonieta Molero, et al. Iadademstat Combination with Azacitidine Is a Safe and Effective Treatment in First Line Acute Myeloid Leukemia. Final Results of the Alice Trial. 2022 ASH. Abstract#712.