系统性肥大细胞增多症（SM）是一种罕见疾病，其特征是皮肤外组织的肿瘤性肥大细胞浸润，包括一系列的亚型，从非进展型到进展型。非进展型肥SM（NonAdvSM）包括惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）和冒烟型系统性肥大细胞增多症（SSM）。NonAdvSM常伴有衰弱症状（急性和慢性皮肤、胃肠道、神经认知和全身症状），这些症状可能显著降低健康相关生活质量（HRQoL）。在多达95%的患者中，SM是由位于外显子17的功能突变获得的体细胞KIT D816V驱动。在一些患者中，最佳支持性治疗（BSC）药物未能充分控制症状。2023年第65届美国血液学会（ASH）年会将于12月9日-12日在美国圣迭戈召开，医脉通医脉通整理了两项KIT D816V抑制剂治疗SM的研究，以飨读者。

Harbor试验：Elenestinib可降低ISM患者肥大细胞负荷，改善症状，且安全性良好

研究方法

Harbor（NCT04910685）是一项随机、双盲、安慰剂对照的II/III期研究，旨在评估Elenestinib治疗ISM患者的疗效和安全性。符合纳入标准的ISM成人患者根据基线血清类胰蛋白酶（<20 ng/mL vs ≥20 ng/mL）进行分层，并被随机以3:1的比例分配至的Elenestinib（25 mg、50 mg或100 mg，每天1次[QD]）+BSC（Elenestinib组）或安慰剂+BSC（安慰剂组）。第1部分的主要终点为根据安全性、药代动力学（PK）和药效学（PD）（图1）。另外3个开放标签药代动力学组纳入了50 mg、75 mg和100 mg的患者，以进一步确定药代动力学和安全性。

图1

研究结果

Harbor研究第1部分共纳入39例患者，患者被设盲并随机分配接受Elenestinib或安慰剂治疗（表1）。

表1

Elenestinib的耐受性良好，多数不良事件（AE）为1-2级。中位治疗持续时间为22周，所有剂量水平的Elenestinib尼耐受性良好。无4级或5级AE，无治疗相关不良事件，无导致停药的AE。在数据采集时，所有患者仍在接受治疗（表2、表3）。

表2

表3

Elenestinib治疗12周后，疾病负担的所有生物标志物均改善。与安慰剂组相比，Elenestinib 25 mg、50 mg和100 mg QD剂量组患者，血清类胰蛋白酶水平（A）、KIT D816V VAF（B）和骨髓MCs（C）的平均百分比较基线有剂量依赖性降低（图2）。

图2

Elenestinib治疗12周后，所有剂量组均观察到症状改善。所有Elenestinib剂量组均显示具有临床意义的改变，且无明显的剂量依赖性。在第1部分的盲法部分，与安慰剂组相比，Elenestinib组患者TSS症状减轻的百分比变化更大（图3）。

图3

研究结论

研究结果显示，所有试验剂量的Elenestinib均显示出对疾病相关症状和肥大细胞负荷的生物标志物有益。在ISM中，所有剂量水平的Elenestinib耐受性良好。

Summit试验：Bezuclastinib治疗NonAdvSM成人患者

研究方法

Summit（NCT05186753）是一项多中心、II期、随机、双盲、安慰剂对照、包含3部分临床试验，Bezuclastinib治疗接受BSC后症状仍控制不佳的NonAdvSM（包括ISM和SSM）患者。患者报告的结局指标（PROMs），包括肥大细胞增多活性评分（MAS）和肥大细胞增多症生活质量（MC-QoL），正被用于评估治疗对症状和HRQoL的影响。约54例患者将被纳入该试验的第1部分，以1∶1∶1的比例随机分组，分别接受两种剂量的Bezuclastinib（第1a部分为100 mg QD或200 mg QD；1b部分为100 mg或150 mg QD）或安慰剂（图4）。研究者报告了Summit试验1a部分的初始数据。

图4

研究结果

Summit的1a部分纳入了20例患者；18例出现ISM，2例出现SSM。在1a部分中，大多数患者为女性（75%）。患者的中位年龄为50.5岁（表4）。

表4

多数治疗中的不良事件（TEAE）的级别较低且可逆，无相关严重不良事件（SAE）报告，因TEAE的剂量减少包括疲劳（n=2）和1例患者因ALT升高而减量并停药（表5）。

表5

在12周内，接受Bezuclastinib治疗的100%患者在肥大细胞负荷标志物方面实现了降低>50%（图5）。

图5

接受Bezuclastinib治疗的100%患者报告了1a部分期间的总体症状改善，并在OLE期间持续（图6）。接受Bezuclastinib治疗的患者报告1a部分各领域的症状改善，在OLE期间加深（图7）。

图6

图7

研究结论

研究结果显示，Bezuclastinib可使肥大细胞负荷迅速降低，具有临床活性和令人鼓舞的安全性特征。大多数TEAE为低级别、具有可逆性，无相关SAE报道。开放标签扩展（OLE）部分Bezuclastinib的安全性和耐受性数据支持长期给药的可能性。在12周内，100%的患者达到肥大细胞负荷标志物（血清类胰蛋白酶、KIT D816V VAF和骨髓MC负荷）降低≥50%的效果。患者报告Bezuclastinib治疗后症状迅速改善，并随时间推移持续和加深。Bezuclastinib有望成为NonAdvSM患者的潜在疾病缓解疗法。