激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的75%。CDK4/6抑制剂的惊艳问世，开启了HR+/HER2-乳腺癌靶向联合内分泌治疗新时代。

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达尔西利是我国自主研发的CDK4/6抑制剂，在Ⅲ期DAWNA-1研究2中，达尔西利联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗后进展的患者中展现出无进展生存（PFS）的显著改善。5月12日，国际肿瘤学领域顶级期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）全文在线发表了由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展的，达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期DAWNA-2研究期中分析结果，为CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌提供了新的医学循证。

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研究设计

DAWNA-2是一项多中心、随机对照、双盲的Ⅲ期临床试验，在中国42家医院开展，旨在评估达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑作为HR+/HER2−晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效和安全性。研究纳入456例患者，按照2：1比例随机分组接受达尔西利+来曲唑/阿那曲唑（n=302）或安慰剂+来曲唑/阿那曲唑（n=153）治疗。达尔西利150 mg口服，每日1次，用药3周之后停药1周，每4周为一个周期；来曲唑每日2.5 mg，口服；阿那曲唑每日1 mg，口服。

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图1 研究流程图

主要研究终点是研究者评估的PFS（预设单侧P≤0.0076为优效）。次要研究终点为盲法独立审查委员会（BIRC）评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。根据内脏转移（是vs否）、既往（新）辅助接受内分泌治疗（是vs否）和试验中联用何种非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑vs阿那曲唑）对患者进行分层。

研究结果

患者基线特征

达尔西利组和对照组的基线特征均衡，中位随访时间为21.6个月，中位年龄为55岁（范围，46.5~63岁），62%的患者为绝经后女性，其中达尔西利组约40%为绝经前/围绝经期患者，60%为绝经后患者，对照组的数据分别为35%和65%。基线时，61%的患者存在内脏转移，8%的患者仅有骨转移。41%的患者出现新发转移，31%的患者既往接受过新辅助或辅助内分泌治疗。

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图1 患者基线特征

疗效数据

DAWNA-2研究结果显示，达尔西利+来曲唑/阿那曲唑组的中位PFS为30.6个月（95% CI: 30.6-未达到[NR]），而安慰剂+来曲唑/阿那曲唑组为18.2个月 (95% CI: 16.5-22.5)，降低疾病进展或死亡风险49%（HR=0.51；95% CI: 0.38-0.69，P＜0.0001）。

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图3 PFS结果

研究者评估的PFS与BIRC评估的PFS一致（NR vs 22.5个月，HR=0.50）。在大多数预先指定的亚组中达尔西利联合治疗的获益是一致的。

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图4 亚组分析

对于绝经后或绝经前/围绝经期女性，达尔西利联合治疗组研究者评估的PFS获益明显优于对照组。在绝经后患者中，达尔西利组和对照组的中位PFS分别为30.6个月 (95% CI: 24.9-NR)和19.4个月 (95% CI: 16.6-24.6)，达尔西利组降低疾病进展或死亡风险48%（HR=0.52；95%CI: 0.36-0.75；P=0.0002）。在绝经前/围绝经期患者中，达尔西利组和对照组的中位PFS分别为NR (95% CI: 27.7-NR) 和16.6个月 (95% CI: 12.9-27.7)，达尔西利组降低疾病进展或死亡风险47%（HR=0.53；95%CI: 0.33-0.85；P=0.0039）。

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图5 绝经后（A）或绝经前/围绝经期女性（B）PFS结果

数据截止时，总生存数据尚未成熟。研究者评估的达尔西利组与对照组的ORR分别为57% (95% CI: 52%-63%)和48% (95% CI: 40%-56%) (P=0.023)。达尔西利组2例（＜1%）患者达到完全缓解（CR），57%的患者达到部分缓解（PR），29%的患者达到疾病稳定(SD)。在对照组没有CR患者，48%的患者达到PR, 39%达到SD。在意向治疗人群中，两组的CBR分别为87% (95% CI: 83%-90%) 和80% (95% CI: 73%-86%)，中位DoR分别为NR和15.0个月。

安全性数据

安全性方面，达尔西利的不良事件与既往研究中报道的相似，并未出现新的安全性事件。研究组主要不良事件为血液学毒性。≥3级血液学不良事件主要为中性粒细胞减少症（86%）和白细胞减少症（67%）。在达尔西利组，治疗相关中性粒细胞减少症的至首次发病中位时间为28天（IQR, 27.0~29.0），3/4级事件中位持续时间为3天。达尔西利组因中性粒细胞减少症导致永久停药的比例极低（＜1%）。最常报告的非血液学不良事件是肝酶异常，严重程度较低，3级天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高的发生率分别为2%和＜1%，未观察到4级AST和ALT升高。

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图6 不良事件

研究结论

DAWNA-2研究显示，无论绝经状态如何，与单纯内分泌治疗相比，达尔西利+来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌PFS显示出具有临床意义和统计学意义的显著改善，并且安全性可控。DAWNA-2研究的期中分析结果支持达尔西利+来曲唑/阿那曲唑作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的新选择。

参考文献：

1. Zhang P, et al. Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. Published online May 11, 2023.