导读

Alport综合征是一种临床表现以血尿、蛋白尿、进行性肾功能减退为特征，部分患者合并感音神经性耳聋（SNHL）、眼部病变等肾外表现的综合征。该病与基因突变密切相关，并根据不同的遗传方式分为X连锁Alport综合征（XLAS）、常染色体隐性Alport综合征（ARAS）、常染色体显性Alport综合征（ADAS）和近年来提出的双基因Alport综合征。虽然，Alport综合征存在不同分型，但是大部分患者都会进展至终末期肾脏病（ESKD），是导致肾衰竭主要的遗传性肾病之一。

2018年《中华肾脏病杂志》发表了《Alport综合征诊断和治疗专家推荐意见》（简称18年推荐意见）¹，但是近年来新型基因检测技术的进步与应用使得Alport综合征的诊治有较大改变。

2023年5月30日，《中华医学杂志》发表了Alport综合征诊治专家共识（2023版）（以下简称本共识）²。本共识是基于18年推荐意见，结合Alport综合征协作组、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心以及北京医学会罕见病会分会专家们的意见和国内外最新研究证据撰写而成。而本文除了简述本共识的重要推荐与意见外，还对比了与18年推荐意见的异同。

一、遗传方式及致病基因

与18年推荐意见相比，本共识对于Alport综合征的基因检测、临床特征及预后情况有较大改变。18年推荐意见对Alport综合征的遗传型分类仅为三种，且没有性别差异。本共识则分为了四种遗传分型，并明确了XLAS的性别差异（表1）。

表1 Alport综合征不同遗传方式的致病基因、临床特征及预后情况

注：XLAS 为 X 连锁 Alport 综合征；ARAS 为常染色体隐性 Alport 综合征；ADAS 为常染色体显性 Alport 综合征；ESKD 为终末期肾脏病；-表示目前缺乏相关研究数据

二、临床症状

与18年推荐意见相同，本共识指出Alport综合征的常见症状包括血尿、蛋白尿、肾功能减退、听力障碍和眼部病变，但是本共识指出除了上述常见症状外，Alport综合征患者还可能出现其他症状，如弥漫性平滑肌瘤病（常见受累部位包括胃食管、气管和女性生殖道）、血管和心脏异常、AMME综合征（主要表现为智力低下、中面部发育不良及椭圆形红细胞增多症）。这些少见的症状或需引起重视。

在病理表现方面，本共识明确了Alport综合征不同遗传方式与病理改变之间的关联，如表2所示。

表2 Alport综合征患者肾脏及皮肤组织基底膜Ⅳ型胶原α链表达特点

三、基因检测

18年推荐意见对基因检测的涉及较少，然而本共识认为基因检测在Alport综合征的确诊、遗传分型、预测疾病进展、指导治疗及产前基因诊断等方面发挥着重要作用。本节总结了基因检测指征、方法选择、报告解读和家族成员基因检测等4个方面。

01.指征

基因检测的指征有如下3点推荐及建议。

①推荐对辅助检查符合以下任一项患者进行COL4A3、COL4A4和 COL4A5基因检测：（1）肾组织活检电镜显示肾小球基底膜（GBM）撕裂、分层、薄厚不均或篮网状病变；（2）肾组织活检电镜显示 GBM 弥漫变薄（变薄的GBM超过毛细血管滤过膜的 50%）；（3）肾组织Ⅳ型胶原α3、α4、α5链免疫荧光染色异常；（4）皮肤基底膜Ⅳ型胶原α5链免疫荧光染色异常。

②建议对有持续性肾小球源性血尿或血尿伴蛋白尿，并符合以下任一项患者，进行 COL4A3、COL4A4 和 COL4A5 基因检测：（1）SNHL；（2）有圆锥形晶状体、斑点状视网膜病变或颞侧视网膜变薄等；（3）有血尿或肾衰竭家族史。

③对符合以下任一项患者，也应考虑进行COL4A3、COL4A4 和 COL4A5 基因检测：（1）不明原因持续性肾小球源性血尿或血尿伴肾小球性蛋白尿；（2）家族性局灶节段肾小球硬化（FSGS）或激素抵抗肾病综合征；（3）不明原因肾衰竭，拟行肾移植。

02.方法选择

基因检测的方法选择可见路径图（图1）。

图1 Alport综合征基因检测方法路径图

03.报告解读

基因检测报告的解读应包括基因变异的描述、基因变异致病性的判断、基因变异的多样性、与患者表型的关系以及特殊遗传的现象等内容。

①基因变异的描述：基因变异命名称应遵循人类基因变异协会（HGVS）的命名法（http：//varnomen.hgvs.org）。

②基因变异致病性的判断：检出的 COL4A3、COL4A4和COL4A5基因变异需按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）制定的“序列变异解释标准和指南”，从多方面考虑后，将致病性分为5类，分别为致病性、可能致病性、意义未明、可能良性和良性。对于Alport综合征的具体解释标准见表3。

表3 COL4A3、COL4A4和COL4A5基因变异解释标准（改良ACMG标准）

注：ACMG为美国医学遗传学与基因组学学会；PVS为非常强致病性；PS为强致病性；PM为中等致病性；ESP为外显子组测序项目；EXAC为外显子组整合数据库；PP为支持致病性；BA为独立良性；BS为强良性；BP为支持良性

③基因变异的多样性：Alport综合征患者中存在非经典剪接位点的致病性变异，然而二代测序结果通常不能直接判断这种变异的致病性，甚至会被漏检，在基因报告解读时需要充分结合临床信息，必要时进行功能实验明确其致病意义。

④家族成员基因检测：对已经确诊 Alport 综合征患者（先证者）的家庭，建议其一级亲属（包括先证者的父母、兄弟姐妹及子女）进行基因检测或者对先证者已检出的COL4A3、COL4A4和 COL4A5基因致病性变异位点进行验证。

重要推荐与建议

①建议二代测序（包括全外显子组测序或肾脏病基因芯片测序）为COL4A3、COL4A4和COL4A5基因检测的首选方法（专家共识）；

②建议临床诊断或疑诊Alport综合征而二代测序COL4A3、COL4A4和COL4A5基因未检测到变异或仅检出意义未明变异的患者，由多学科团队合作充分结合临床信息进行评估，必要时采用基因CNVs 检测、MLPA、不同组织来源的 cDNA 测序等方法进一步检测，或进行功能试验明确其致病意义（专家共识）；

③建议确诊Alport综合征患者的一级亲属进行基因检测或基因变异验证（专家共识）；

④建议对COL4A3、COL4A4和COL4A5基因检出的变异严格按照ACMG标准进行致病性判断（专家共识）。

四、诊断标准

与18年推荐意见相比，本共识的诊断标准略有改变，有3项重要推荐与建议：

①建议对诊断 Alport 综合征的患者和家系进一步明确其遗传方式（专家共识）；

②不推荐仅依据COL4A3或COL4A4基因杂合致病性变异诊断ADAS（专家共识）；

③建议对诊断 Alport 综合征的患者进行听力和眼部的专科检查（专家共识）。

五、治疗建议

与18年推荐意见相比，本共识的治疗建议并没有较大改变，主要用药均为肾素-血管紧张素抑制剂（RASI）。然而，本共识在本小结中总计有5项重要推荐与建议：

①推荐>12月龄的XLAS男性患者、ARAS患者及双基因患者，确诊时即开始 RAAS 阻断剂治疗（中等质量证据）；

②推荐>12月龄的 XLAS 女性患者及 ADAS 患者，在排除感染的情况下，重复检测到微量白蛋白尿时开始RAAS阻断剂治疗（中等质量证据）；

③不建议携带COL4A3、COL4A4或COL4A5基因致病性变异个体作为肾移植供体（低质量证据）；

④建议出现听力损失的 Alport 综合征患者通过助听器改善听力，同时应避免使用耳毒性药物（专家共识）；

⑤建议出现前圆锥形晶状体的 Alport 综合征患者通过矫正镜片改善屈光不正；对于反复发生角膜糜烂或损伤的 Alport综合征患者，建议使用局部抗生素和止痛药治疗（专家共识）

五、随访监测

与18年推荐意见相比，本共识的随访监测略有改变，主要改变为根据疾病阶段，干预措施会有所不同，总结于下表（表4）。

表4 Alport综合征患者的随访监测

注：ACR为尿白蛋白/肌酐比；PCR为尿蛋白/肌酐比；XLAS为X连锁Alport综合征；ARAS为常染色体隐性Alport综合征；RAAS为肾素‑血管紧张素‑醛固酮系统；ADAS为常染色体显性Alport综合征