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外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，PTCL患者接受常规化疗后的预后通常不良。环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP）方案是PTCL常用的诱导化疗方案。既往研究表明，除外ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），CHOP方案能使PTCL患者的客观缓解率（ORR）达到60-80%，完全缓解（CR）率达到30-40%，5年总生存（OS）率达到20-30%。但是由于蒽环类药物的毒性，CHOP化疗方案无法应用于大部分老年以及不适合细胞毒化疗的PTCL初诊患者。

罗米地辛是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，其依据一项关键的II期临床试验结果，被FDA批准用于治疗复发/难治性（R/R）PTCL。来那度胺是治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤的免疫调节剂，其单药已被证明在R/R PTCL患者中有一定疗效。基于此，有研究者开展了一项多中心II期临床试验（NCT02232516），探索了罗米地辛联合来那度胺用于初治老年或不适合细胞毒化疗的PTCL患者的疗效和安全性。

研究方法

研究纳入的PTCL患者包括：ALK阴性ALCL、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）、肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）、PTCL-非特指型（PTCL-NOS）、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SCPTCL）、蕈样肉芽肿（MF）转化型和成人T细胞白血病-淋巴瘤（ATLL）亚型患者。纳入标准包括：组织学证实且具有可测量病灶的PTCL；年龄＞60岁或因合并症严重（CIRS评分≥6）/心脏病/既往使用过蒽环类药物/研究者认为不适合而无法接受细胞毒化疗；ECOG体能状态评分≤2。主要排除标准包括中枢神经系统淋巴瘤；HIV感染；活动性乙型或丙型肝炎；具有＜1年任何恶性肿瘤病史。给药方案具体为，患者于1个治疗周期（28天）的第1、8、15天接受罗米地辛10mg/m²静脉注射，并于第1-21天口服来那度胺25mg。如果未出现疾病进展或不可接受的毒性或患者提前退出试验，治疗时间为一年。2个治疗周期后，罗米地辛剂量可依据患者耐受情况，逐步增至14mg/m²。

研究结果

患者基线特征

该临床试验纳入了美国3个临床中心的29例患者，其中包括16例（55%）AITL、10例（34%）PTCL-NOS、2例ATLL和1例EATCL患者。在所有患者（n=29）中，中位年龄为75岁（49-84），男女比例为1：1；27例（93%）患者疾病分期为III/IV期，23例（79%）患者乳酸脱氢酶（LDH）水平高，22例（76%）患者IPI评分为3-5分。在23例可评估患者中，8例患者因疾病进展（PD）和疾病稳定（SD）而停止治疗，其中3例患者接受的治疗周期小于2，5例患者在第3周期治疗后接受了中期评估。所有患者的具体临床特征如表1所示。

表1.所有患者和可评估患者的临床特征

疗效性数据

在所有可评估患者（n=23）中，ORR为65.2%（95%CI：42.7%-83.6%），CR率为26.1%（95%CI：10.2%-48.4%）；对于可评估AITL队列（n=14），ORR为78.6%（95%CI:49.2%-95.3%），CR率为35.7%（95%CI:12.8%-64.9%）；对于可评估PTCL-NOS队列（n=6），ORR为50%（95%CI：11.8%-88.2%），CR率为16.7%（95%CI：0.4%-64.1%）。29例意向治疗人群的ORR为51.7%。至最佳缓解的中位时间为86天，其中达到CR的中位时间为82天。所有缓解患者的中位缓解持续时间（DOR）为10.7个月，其中CR患者为27.1个月。

中位随访15.7个月，所有可评估患者（n=23）的中位无进展生存期（PFS）为0.83年，预估1年PFS率为48.6%（95%CI：31.1%-75.9%），2年PFS率为31.5%（95%CI：16.1%-61.5%），预估1年OS率为71.1%（95%CI：54.0%-93.7%），2年OS率为49.5%（95%CI：31.6%-77.8%）。对于可评估AITL队列（n=14），中位PFS为1.4年，预估1年PFS率为63.5%（95%CI:42.4%-95.1%），2年PFS率为38.1%（95%CI:18.6%-78.1%），预估1年OS率为77.9%（95%CI：58.7%-100%），2年OS率为61.4%（95%CI：39.6%-95.1%）。

图1.所有患者（A和C）的PFS和OS结果；AITL队列（B和D）的PFS和OS结果

安全性数据

3-4级血液学毒性包括中性粒细胞减少症（45%）、血小板减少症（34%）和贫血（28%）。超过10%的患者发生了3-4级非血液学毒性，包括低钠血症（45%）、高血压（38%）、低蛋白血症（24%）、疲劳（17%）、高血糖（14%）、低钾血症（14%）和脱水（10%）。≥3级感染事件包括肺部感染（10%）、脓毒症（10%）、上呼吸道感染（URI，3%）、泌尿道感染（UTI，3%）和蜂窝织炎（3%）。1例患者死于败血症。具体不良事件如表2所示。

表2.所有不良事件

研究结论

该研究结果表明，罗米地辛联合来那度胺的无化疗方案可作为不适合细胞毒化疗的PTCL患者的初治诱导方案。