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自体造血干细胞移植（ASCT）是采集患者的干细胞，给予大剂量化疗或放疗以清除患者体内的肿瘤或异常细胞，然后将收集的干细胞回输，使患者重建正常造血及免疫系统。在新药时代，ASCT仍然是某些淋巴瘤的重要治疗手段之一，已成功地使部分淋巴瘤亚型患者获得完全缓解甚至长期生存，然而ASCT也伴随着一定的风险，其中之一就是可能发生第二原发恶性肿瘤（Second primary malignant, SPM）。

SPM可能由多种因素联合导致，包括ASCT中使用的治疗方法和患者的潜在遗传易感性。分析淋巴瘤患者ASCT后SPM的发生为了解ASCT的长期预后提供了重要参考，此外，通过识别与ASCT后SPM相关的特定危险因素，也可以将患者分层为不同的风险组，从而指导和调整治疗和监测策略。

淋巴瘤患者ASCT治疗或可与SPM风险增加相关

丹麦研究者Trab等人1利用丹麦全国健康登记系统进行了一项基于人群的回顾性队列研究，调查了接受大剂量化疗和ASCT的淋巴瘤患者与一般人群匹配对照组的SPM发生率。在评估的910例淋巴瘤患者中，803例被纳入研究，对照组4015例。中位随访7.76年（IQR：4.77-11.73），接受大剂量化疗和ASCT患者的SPM发生率高于对照组（HR 2.35, 95%CI 1.93-2.87，p<0.0001）。接受大剂量化疗和ASCT的患者非黑色素瘤皮肤癌（2.94，2.10-4.11,p<0.0001）和骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）（41.13，15.77–107.30，p<0.0001）的发生率均高于对照组，但两组间实体瘤发生率差异无统计学意义（1.21，0.89-1.64，p=0.24）。患者10年SPM的累积风险为20%（95%CI 17-23），而对照组为14%（13-15）。

在接受大剂量化疗和ASCT的淋巴瘤患者中，SPM的风险似乎超过了一般人群中预期的癌症发生率。一项单中心研究2纳入了154例在斯坦福大学医学中心接受大剂量化疗和ASCT的霍奇金淋巴瘤患者，中位随访10.2年，10年累积SPM风险为8%。与一般人群相比，接受ASCT的霍奇金淋巴瘤患者发生第二恶性肿瘤的风险比为8.0（95%CI 4.7-12.6），与未接受ASCT的霍奇金淋巴瘤患者相比为3.0（95%CI 1.8-4.8）。类似的，加拿大Forrest等人的一项研究3发现，在接受大剂量化疗和ASCT治疗的霍奇金淋巴瘤患者中，15年累积SPM风险为9%。此外，Trab等人和Forrest等人的研究均发现，年龄较大是ASCT后SPM的危险因素。

值得注意的是，对于接受大剂量化疗和ASCT的淋巴瘤患者，相关研究4,5证明了SPM具有明显的负面影响，是导致非复发死亡的主要原因。

克隆性造血可能是ASCT后SPM出现的预测性生物标志物

ASCT后发生SPM的风险分析目前在临床实践中具有重要意义。Gibson等人6对12例因霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤接受ASCT后发生MDS和AML（统称为治疗相关性髓系肿瘤（TMN）患者的ASCT前后样本进行了全外显子组测序，并对2003-2010年因非霍奇金淋巴瘤接受ASCT的401例患者冻存的自体干细胞制品进行了靶向测序。评估了ASCT时意义未明的克隆性造血（CHIP）对后续结局（包括TMN）的影响。在外显子组测序队列的12例患者中，6例在TMN样本发现突变也可在移植前样本中检测到。在靶向测序队列中，120例患者（29.9%）在ASCT时有CHIP，这与TMN发生率增加相关（10年累积发生率：有和无CHIP的患者分别为14.1%和4.3%，P=0.002）。由此可见，接受ASCT治疗的淋巴瘤患者，移植时CHIP与患者TMN的发生风险增加有关。

二代测序技术促使获得了有关克隆性造血的更准确信息。造血干细胞获得的基因突变可导致克隆扩增，从而可能增加后续癌症的风险。移植后，改变的骨髓微环境和既往治疗的影响可进一步促进克隆演变。Sureda等人在对Trab等人研究的评述7中表示，移植后监测克隆性造血至关重要，因为它可能是SPM出现的预测性生物标志物。识别与克隆性造血相关的特定突变有助于风险分层，从而实现针对性监测和早期干预策略。了解克隆造血和SPM之间的互作用对于细化治疗和改善移植后的患者结局至关重要。

讨论

ASCT后SPM的出现强调了在达到缓解和将长期并发症风险降至最低之间平衡的重要性。ASCT中使用的大剂量化疗和放疗可引起DNA损伤，可能增加突变导致继发性癌症的风险。此外，ASCT对免疫系统非典型细胞监视的影响可能也导致了SPM的发生。研究这些机制为完善治疗方案提供了机会，有可能调整剂量和治疗方案，将DNA损伤和随后癌症发展的风险降至最低。目前，CAR-T细胞已成为淋巴瘤治疗的革命性疗法，这一创新的免疫疗法涉及对患者的T细胞进行基因修饰，使其表达靶向癌细胞上特定抗原的CAR。CAR-T细胞疗法已显示出成功的疗效，特别是在复发性或难治性淋巴瘤患者中，具有高缓解率和持久缓解。该疗法的特异性减少了与常规疗法相关的对健康细胞的损伤，尽管关于SPM发生的数据很少，但SPM的发生似乎不是该治疗策略的显著副作用。