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复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）一直是临床的棘手问题，也是目前淋巴瘤领域的研究热点。2022年11月10-11日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、CSCO白血病专家委员会和CSCO淋巴瘤专家委员会主办，哈尔滨血液病肿瘤研究所和北京大学肿瘤医院承办的“第二十五届全国临床肿瘤学大会2022年CSCO学术年会哈尔滨分会场、第十届CSCO白血病·淋巴瘤专家委员会学术会议、第七届抗白血病·淋巴瘤国际高峰论坛暨CSCO白血病&淋巴瘤专家委员会巡讲——哈尔滨站”以线下+线上方式举办，值此之际，医脉通特邀中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授接受采访，分享R/R DLBCL治疗领域的相关进展。

医脉通：首先请您谈一谈目前R/R DLBCL规范化治疗及新药进展。

蔡清清教授：目前R-CHOP方案治疗后R/R DLBCL患者的标准治疗策略以铂类药物化疗和HDC-ASCT为代表。如RHAP（地塞米松、高剂量阿糖胞苷和顺铂）后BEAC（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和环磷酰胺）联合ASCT、R-ICE（利妥昔单抗、异环磷酰胺、依托泊苷和卡铂）后BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑）预处理后ASCT。然而，R/R DLBCL患者仅20%-35%适合移植，65%-80%患者仍存在未满足的治疗需求，R/R DLBCL患者的预后差，中国高危R/R DLBCL患者中位OS仅为7个月。亟需寻找新的治疗方法。

CAR-T

R-CHOP方案治疗失败、不适合移植或HDC-ASCT治疗失败的R/R DLBCL患者预后极差，而CAR-T是其可选择的有效方法。目前用于DLBCL的靶向CD19的CAR-T细胞产品包括Axicabtagene ciloleucel（Axi-cel，ZUMA-1研究）、Tisagenlecleucel（Tisa-cel，JULIET研究）和Lisocabtagene maraleucel（Liso-cel，TRANSCEND研究），在R/R DLBCL的三线及以上治疗中均表现出较高疗：ORR为52-83%，CR率为40%-58%。但CAR-T的特殊毒性（如CRS和神经毒性）也值得关注。

2022年新英格兰、柳叶刀杂志发表了三项二线CAR-T治疗vs铂类药物为基础的挽救化疗+ASCT的标准挽救治疗（SOC）的随机III期对照研究，ZUMA-7研究和TRANSFORM研究分别对比了Axi-cel和Liso-cel vs标准二线治疗的结果，证实两种CAR-T产品较SOC的优效性：CR率（65% vs 32%和66% vs 39%）和中位EFS（8.2个月vs 2个月，10.2个月vs 3.1个月）均优于SOC。然而BELINDA研究未观察到Tisa-cel和SOC之间的差异。ZUMA-7不允许桥接化疗，排除了需要立即治疗的患者。这种排除可能引入了选择偏倚，纳入更多侵袭性较低的患者。BELINDA研究中桥接化疗比例高（83%），表明入组患者可能有更高的侵袭性和/或化疗不敏感的疾病。临床实践中大约50%的患者接受了桥接治疗。三项研究的随访时间仍较短（尤其是BELINDA和TRANSFORM研究），仍需长期随访进一步明确二线CAR-T治疗的有效性。

新型药物治疗

1. 靶向CD19的单克隆抗体

（1）Tafasitamab是一种靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，与来那度胺具有协同效应。II期、多中心、单臂L-MIND研究评估Tafasitamab+来那度胺治疗不适合ASCT的R/R DLBCL患者的疗效与安全性。该方案ORR为61%，CR率为43%，中位OS为33.5个月，毒性可控。2020年tafasitamab联合来那度胺获得FDA和EMA加速批准用于治疗不适合移植的R/R DLBCL。

（2）Loncastuximab tesirine（Lonca）是一种抗体-药物偶联物（ADC），包含一种靶向CD19的人源化抗体，该人源化抗体偶联于吡咯苯二氮卓类二聚物毒素上。LOTIS-2研究评估了Lonca单药治疗复发/难治DLBCL的疗效以及安全性，ORR为48.3%，CR率24.8%，PR率23.4%，中位PFS为4.9个月，中位OS为9.5个月，具有可接受的安全性。研究表明Lonca具有显著的单药抗肿瘤活性，并产生持久的反应，为多线治疗耐药的R/R DLBCL患者提供一种新的治疗选择。

2. 靶向CD20xCD3的双特异性抗体

（1）Glofitamab是由靶向CD20抗原的两个片段和单个CD3结合片段组成。在R/R B-NHL中观察到相当好的疗效。Glofitamab单药治疗在多线治疗耐药的DLBCL患者中也可诱导持久的缓解（包括曾接受CAR-T治疗的患者）：ORR为51.6%，CR率为39.4%，且具有良好的安全性。

（2）Epcoritamab（GEN3013）是一种皮下给药的CD3xCD20双特异性抗体，对R/R B-NHL具有显著活性。EPCORE NHL-1的II期DLBCL扩展队列的最新结果证实了Epcoritamab在R/R DLBCL中的活性：ORR达63%（39% CR），中位DOR为12个月，89%的患者在9个月时仍处于CR状态。相比既往CAR-T治疗的患者，未经CAR-T治疗的患者对单药Epcoritamab应答率更高，Epcoritamab安全性控，大多数CRS事件为低级别。EPCORE NHL-2研究的队列5评价Epcoritamab+GemOx治疗不符合ASCT条件的R/R DLBCL患者的安全性和初步疗效，25例患者进行了疗效评估：ORR为92%（CMR：60%，PMR：32%），CMR中位持续时间为7.5个月。未发现与Epco+GemOx治疗相关的新的安全性事件，发生的CRS等级较低。

3. 靶向CD79b的ADC

Polatuzumab vedotin是一种ADC，由一种人源化抗CD79b抗体与抗有丝分裂剂MMAE（单甲基阿司他丁E）偶联而成，旨在治疗CD79b表达的滤泡性淋巴瘤（FL）和DLBCL。polatuzumab vedotin联合利妥昔单抗和苯达莫司汀（pola-BR）较标准BR疗效更好：CR率（40% vs 17.5%）和长期生存率（中位PFS 9.5 vs 3.7个月；中位OS 12.4 vs 4.7个月）均较好。这些结果导致FDA和EMA批准pola-BR方案用于治疗不适合移植的R/R DLBCL。

4. 核输出蛋白1（XPO1）抑制剂

塞利尼索是一种口服选择性XPO1抑制剂，单药治疗既往R/R DLBCL的II期研究结果显示：ORR为28%（GCB：34%，FL转化：39%，既往接受过ASCT治疗：42%）。中位随访11.1个月，中位DOR为9.3个月，CR患者的中位DOR为23个月；中位OS为9.1个月，不良事件多为1/2级，可通过支持治疗或剂量调整有效管理；无特殊脏器毒性和累积性毒性报道。

5. 靶向CD30的ADC

靶向CD30的抗体药物偶联物维布妥昔单抗联合来那度胺治疗R/R DLBCL的I期/剂量扩增试验结果显示出不错的抗肿瘤活性，ORR可达57%，CR率为35%；中位PFS和中位OS分别为10.2个月和14.3个月，为预后不良的难治DLBCL患者提供了更多的治疗选择。

6. 小结

CAR-T的出现为R/R DLBCL患者提供了新时代的选择，现在成为其标准三线线治疗，未来或许逐渐成为R/R DLBCL患者的二线治疗。对于不适合移植的R/R患者，联合pola-BR是一种新的选择。新型药物在R/R DLBCL中也显示出满意的结果，其中较为出色的是Tafasitamab+来那度胺联合方案和CD3xCD20双特异性抗体，Lonca、塞利尼索等联合治疗也值得探索，期待最新的研究数据。

医脉通：在R/R DLBCL领域中，CAR-T联合ASCT尚处于进一步的探索中。您对此有何看法和期待？

蔡清清教授：目前国内外已有个别研究证实ASCT联合CAR-T治疗R/R DLBCL比单纯CAR-T治疗有更高的持续缓解率，更多患者通过联合疗法获得了长期无病生存，给R/R DLBCL患者带来了治愈的曙光。来自武汉同济医院血液科团队的原创性研究证实了HDT-ASCT联合CAR-T治疗对挽救性化疗敏感性较低或无应答的R/R侵袭性B-NHL患者具有较高且持久应答率：3个月时ORR为90.5%（38/40）,CR率为81%（34/40）。北京博仁医院淋巴瘤团队发表的一项回顾性研究分析了17例累及中枢神经系统侵犯的R/R DLBCL患者，8例完成了ASCT联合CAR-T细胞治疗，总体人群3个月时ORR为12/17（71%）CRR为11/17（65%），联合ASCT组和未联合ASCT组的CRR分别为100%和44.4%（P<0.01），ASCT联合CAR-T治疗的患者PFS（P=0.0015）和OS（P=0.0052）均显著延长。期待未来更长的随访数据和前瞻性临床试验能够给出更强有力的证据以证明该联合治疗的疗效。

总的来说，CAR-T联合ASCT的“强强联合”疗法显示出令人满意的疗效合可控的安全性，未来可能会成为治疗R/R DLBCL最强有力的手段。

医脉通：您和团队在DLBCL领域开展或计划开展的研究有哪些？未来的期望是什么?

蔡清清教授：在改善R/R DLBCL的临床预后方面，我们正在尝试多种新型药物的临床试验，包括针对CD20xCD3/CD20 ADC、CD19/CD3、XPO1/MTOR1/2、BCL-2、受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）、BTK、PI3K、BET、TIGIT/PD-1和CD47等靶标的新型药物以及其余传统药物的联合治疗，力求为R/R DLBCL提供更多的治疗选择。

由于DLBCL是一种表型和遗传异质性疾病，基于二代测序结果定义的分子分型可以将DLBCL分为具有不同靶标的几种亚型，根据分子亚型加入适当的药物，有望给DLBCL带来生存的获益，为实现精准治疗打下基础。未来我们计划在现有高通量测序技术之上，进一步精确DLBCL的基因、代谢和免疫分型，为DLBCL患者提供基于机制的治疗策略，进一步寻找新的靶标，力求突破目前R/R DLBCL的治疗瓶颈。

蔡清清教授

教授、主任医师、博士生导师

中山大学附属肿瘤医院大内科副主任

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组组长

广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会主任委员

中华医学会肿瘤学分会青年委员会副主委

中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委

共发表SCI论著80篇，近5年以（共同）通讯作者在STTT,Blood,Leukemia,CCR等发表SCI论著20篇，主持国自然重点基金及多项国自然面上基金。