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达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人源IgGk单克隆抗体，具有直接抗肿瘤和免疫调节作用，与其他CD38抗体的类似物相比，其在体外具有更强的诱导杀伤多发性骨髓瘤细胞的毒性。在新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）和复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中开展的几项III期研究表明，达雷妥尤单抗联合标准治疗（SOC）方案可显著降低其疾病进展或死亡风险，并获得深度且持久的缓解。在III期POLLUX研究的初始分析（中位随访13.5个月）中，与来那度胺和地塞米松（Rd）单独治疗相比，达雷妥尤单抗联合Rd（D-Rd）显著改善RRMM患者的无进展生存期（PFS），获得了更高的深度缓解率和MRD阴性率。在POLLUX的最新分析中（中位随访54.8个月），与Rd单独治疗相比，D-Rd可使疾病进展或死亡风险降低56%，缓解持续加深，微小残留病灶（MRD）阴性率更高。在既往接受过一线治疗的RRMM患者中，D-Rd组的中位PFS为53.3个月，而Rd组为19.6个月。无论患者细胞遗传学风险状态如何，D-Rd的PFS获益均得以维持。在此，研究者们报告了随访＞6.5年时，POLLUX研究的最终总生存期（OS）分析和安全性结果。

研究方法

POLLUX试验是一项在RRMM患者中开展的多中心、随机、开放标签、活性对照、III期研究。符合标准的患者在接受末次治疗方案期间或之后发生疾病进展（根据国际骨髓瘤工作组标准），且既往接受过≥1线治疗后达到缓解；排除了来那度胺难治的患者。将患者随机分配（1:1）至D-Rd组或Rd组，并根据既往治疗线数、国际分期系统（ISS）疾病分期和既往是否接受过来那度胺治疗进行分层。主要终点为PFS；次要终点包括总缓解率（ORR）、≥非常好的部分缓解（VGPR）率和≥完全缓解（CR）率、MRD阴性率、至缓解时间和OS。

研究结果

患者基线特征

该研究共有569例患者被随机分配接受D-Rd（n=286）或Rd（n=283；图1）。组间特征分布平衡良好。患者中位年龄为65岁；其中51.8%的患者既往接受过一线治疗，84.2%的患者既往接受过硼替佐米，17.6%的患者既往接受过来那度胺，43.9%的患者既往接受过蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiDs），20.6%的患者为硼替佐米难治。

图1：POLLUX试验研究流程图

患者疗效

中位随访79.7个月时，D-Rd组286例患者中的153例（53.5%）和Rd组283例患者中的175例（61.8%）死亡。D-Rd组与Rd组相比的死亡风险比（HR）为0.73（P=0.0044；图2A），患者死亡风险降低27%。预先设定的亚组分析表明，在大多数患者亚组中，D-Rd与Rd相比的OS获益均得以维持，包括年龄为≥65岁的患者，既往接受过一线、二线或三线治疗的患者，ISS III期疾病患者，高危细胞遗传学异常患者，既往暴露于PI的患者，以及既往末次治疗或PI难治的患者（图3）。对于既往接受过一线治疗的患者，D-Rd组的中位OS为77.8个月，而Rd组为57.7个月（HR为0.75；95% CI为0.56-1.02）。

D-Rd组的MRD阴性率（10^-5灵敏度阈值）显著高于Rd组，分别为33.2% vs 6.7%（P＜0.0001）。无论在哪个治疗组如何，患者达到MRD阴性均与OS改善相关（图4）。

研究结果显示，与Rd组相比，D-Rd组后续治疗线的PFS显著延长，中位PFS分别为57.9个月 vs 32.0个月（P＜0.0001；图2B）。Rd组患者在疾病进展后交叉至达雷妥尤单抗后续治疗的中位时间为28.2（4.3-79.5）个月。Rd组有66例患者在疾病进展后接受后续达雷妥尤单抗单药治疗；24例（36.4%）患者仍存活。中位OS为65.6个月（95%CI为51.3-73.1个月）。

图2：ITT人群（包括接受随机分配的所有患者）中（A）OS和（B）PFS2的Kaplan-Meier估计值

图3：按基线特征定义的ITT人群预定亚组的OS结果

图4：ITT人群中不同MRD状态（10^-5）患者的OS Kaplan-Meier估计值

患者安全性

延长随访期间未报告新的安全性事件（表1）。D-Rd组和Rd组中最常见（≥10%）的3/4级治疗期间不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少症（57.6% vs 41.6%）、贫血（19.8% vs 22.4%）、感染性肺炎（17.3% vs 11.0%）、血小板减少症（15.5% vs 15.7%）和腹泻（10.2% vs 3.9%）。D-Rd组和Rd组中3/4级感染的发生率分别为44.5%和28.1%。D-Rd组和Rd组分别有72.4%和52.7%的患者报告了严重TEAE，其中肺炎最为常见（分别为17.0%和11.4%）。两组间发生导致治疗终止的TEAE的患者比例相当（D-Rd组，19.1%；Rd组，16.0%）。在D-Rd组中，13例（4.6%）患者因感染停止治疗，而在Rd组中，11例（3.9%）患者因感染停止治疗。

表1：安全性人群中最常见（>15%的患者）和3/4级（>5%的患者）TEAE

研究结论

在RRMM患者中，D-Rd与Rd相比显著延长了患者得OS。POLLUX研究结果以及另一项III期CASTOR试验中观察到的达雷妥尤单抗联合硼替佐米和地塞米松在RRMM患者的OS获益，证明了含达雷妥尤单抗的治疗方案可改善RRMM的OS。

参考文献

Meletios A Dimopoulos, Albert Oriol, Hareth Nahi ,et al. Overall Survival With Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (POLLUX): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2023 Jan 4;JCO2200940.