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BCL-2是细胞凋亡的关键调控因子，在多个血液系统恶性肿瘤中起到抗凋亡的作用。近年来，针对凋亡通路特别是BCL-2的新药研发成为肿瘤领域，尤其是血液肿瘤领域的研究热点。其中，首个获批的BCL-2抑制剂维奈克拉已在新诊断不适合强化疗的急性髓系白血病（AML）患者中显示出相较好缓解率和生存期。2023第65届美国血液学会（ASH）年会将于12月9日-12日在美国圣迭戈召开，医脉通整理了两项BCL-2抑制剂治疗AML的研究，以飨读者。

01新型BCL-2抑制剂Lisaftoclax（APG-2575）在AML患者中的安全性和疗效

研究方法

浙江大学医学院附属第一医院王华锋教授及其团队开展了一项研究，在第一部分中，采用“3+3”剂量递增设计，R/R AML患者接受Lisaftoclax（200、400、600或800 mg，每天1次，口服）治疗。在第二部分中，R/R AML、混合表型急性白血病（MPAL）、母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）或慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者被纳入队列A、B和C；高危MDS患者（原始细胞>5%；IPSS-R>3.5）纳入队列D；队列E纳入了年龄较大（≥75岁）/ unfit初治（TN）AML患者。根据分配的剂量水平，Lisaftoclax口服每天1次，给药周期为28天或14天（仅MDS）。采用每天递增计划预防肿瘤溶解综合征（TLS）。在第二部分中，选择不同剂量的Lisaftoclax与小剂量HHT（每天1 mg，第1-14天；队列A）或标准剂量高三尖杉酯碱（HHT）（每天2 mg/m²，第1-7天；队列B）或阿扎胞苷（AZA）（每天75 mg/m2，第1-7天；队列C、D和E）。在第一个周期评估剂量限制性毒性（DLT）。

研究结果

截至2023年7月19日，该试验纳入了115例患者，包括89例AML（64 R/R；25例TN老年/unfit）、22例MDS（7例R/R;15例TN）、2例MPAL、1例CMML和1例BPDCN。中位年龄为62.0岁（范围：18-81），男性66例（57.4%）。共有13例患者接受了Lisaftoclax单药治疗，102例患者接受了联合治疗。在队列C中，1例患者发生DLT（肺炎、呼吸衰竭和心力衰竭），未发生TLS。13例（100%）接受Lisaftoclax单药治疗的患者均发生了治疗相关不良事件（TEAE），其中3/4级不良事件（AE）4例（30.8%），严重不良事件（SAE）4例（30.8%）。常见（>30%）的TEAE包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、血小板减少、贫血、腹泻、低钾血症、低钙血症和低镁血症。

同样，在接受Lisaftoclax联合HHT治疗的患者中，12例（85.7%）报告了TEAE，其中12例（85.7%）发生了3/4级AE，2例（14.3%）发生了SAE。常见（>30%）的TEAE包括白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、低钾血症、低钙血症和肺炎。75例（100%）患者发生了TEAE，其中55例（73.3%）发生了3/4级不良反应，18例（24.0%）发生了SAE。

40.0%（46/115）的患者因疾病进展（45.7%[21/46]）、无临床获益（8.7%[4/46]）、AE（17.4%[8/46]）、退出研究（26.1%[12/46]，其中4例接受移植）和研究者决定（2.2%[1/46]）退出研究。Lisaftoclax的全身暴露剂量从200 mg增加至800 mg而增加。与Lisaftoclax单药相比，Lisaftoclax与AZA或HHT联用时，PK谱无显著差异。

在第一部分中，总缓解率（ORR）和复合缓解率[完全缓解（CR）+CR伴血液学不完全恢复（CRi）]分别为8.3%（1/12）。为进一步优化联合用药方案，选择Lisaftoclax 600 mg，并探索800 mg。

在队列E（n=21）中，在接受Lisaftoclax治疗的TN AML患者中，ORR和CRc率分别为71.4%和47.6%，至CR/CRi/MLFS的中位时间为1.05（95% CI，范围：0.99-NR）个月。

在队列C（n=36）中，ORR和CRc率分别为75.0%和44.4%，达到CR/CRi/MLFS的中位时间为1.25（95% CI，范围：1.02-2.17）个月；中位无进展生存期（PFS）为10.22 （95% CI，范围：6.34-NR）个月，中位随访时间为3.25（95% CI，范围：0.79-14.29）个月。

在队列B中，ORR或CRc率为75.0%。在队列D中，ORR为70.0%，CR/骨髓CR率为60.0%（表1）。

表1

研究结论

Lisaftoclax单药治疗、联合AZA或HHT治疗对复发/难治性AML、MDS及老年/unfit TN AML患者均有较好的临床疗效，且耐受性良好。

02Revumenib（SNDX-5613）联合ASTX727和维奈克拉全口服治疗AML

研究方法

该研究纳入年龄≥12岁的R/R AML或髓系混合急性白血病（MPAL）患者。剂量递增遵循3+3设计。ASTX727（地西他滨/Cedazuridine）：第1-5天，35 mg/100 mg每天口服给药；维奈克拉：第1-14天，400 mg（目标剂量）每天口服给药；Revumenib：第1-28天，每12小时，113 mg口服给药（剂量水平[DL]0）或每12小时，163 mg口服给药（DL1，用于II期单药治疗），同时使用泊沙康唑伏立康唑（强CYP3A4抑制剂，用于抗真菌预防）。研究者计划在造血干细胞移植（HSCT）后使用Revumenib单药治疗维持1年。对于第1个患者队列，在第1个周期的第14天和治疗周期结束时进行了骨髓检查，以评估早期形态学缓解情况，并为未来的剂量调整提供信息。

研究结果

截至2023年7月20日，该研究共纳入8例患者，DL0：6例，DL1：2例。患者的中位年龄为27岁（范围：12-62岁），其中儿童2例（12岁和16岁），KMT2Ar 5例，NUP98r 2例，NPM1mt 1例。1例合并MPAL，1例合并骨髓及髓外病变。

患者既往接受过的中位线数为2.5（范围：1-4），5例患者（63%）既往接受过维奈克拉治疗，5例患者（63%）既往接受过去甲基化药物治疗，5例患者（63%）既往接受过HSCT，1例患者既往接受过Menin抑制剂治疗。

在≥25%的患者中，最常见的全级别治疗相关不良事件（TRAE）包括发热性中性粒细胞减少症（63%）、高磷血症（63%）、恶心（63%）和AST/ALT升高（25%）。≥3级TRAE包括发热性中性粒细胞减少症（63%）、血小板计数减少（25%）和中性粒细胞计数减少（25%）。

在DL0时发生了1例剂量限制性毒性（DLT），4级延长性血小板减少和中性粒细胞减少（在停药后缓解），促使研究者又纳入了3例患者，升至DL1时，并在未观察到其他DLT（1/6例患者发生DLT）。DL1的患者（N=2）未完成DLT期。无TRAE相关死亡病例。无3级及以上QTc延长。2例患者出现2级分化综合征（仅骨痛），类固醇治疗后缓解。1例患者（NUP98r）在第1个周期结束时出现无症状的白细胞增多，伴中性粒细胞增多、单核细胞增多、外周血原始细胞减少、骨髓原始细胞从66%减少到8%，荧光原位杂交显示NUP98r持续存在（90%表明分化）。

7/8例患者可评估疗效，所有7例均达到形态学缓解（总缓解率为100%）（图1）。

图1

最佳缓解包括1例CR（包括髓外病变缓解），1例CR伴部分血液学恢复（CRh），3例CR伴血小板计数未完全恢复（CRp），1例部分缓解（PR），1例无形态学白血病状态（MLFS）。3/7例患者（43%）的微小残留病（MRD）无法通过血流检测到（灵敏度为10^-4）。

3例缓解后转为HSCT，2例持续缓解，1例开始维持治疗，1例在维持治疗前死于移植并发症。

研究结论

早期结果表明，该联合疗法与KMT2Ar或NPM1mt或NUP98r联合治疗R/R髓系白血病具有可接受的安全性和较高的疗效。