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导读

目前我国肝癌的疾病负担仍旧较重。2020年全球癌症（GLOBOCAN）统计报告显示，中国肝癌新发41万例，发病率居恶性肿瘤第5位；死亡39.1万例，死亡率居第2位。根据全球肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）BRIDGE研究，中国大陆地区中晚期肝癌达66%，靶免治疗为一线优选的治疗方案。

在2022年11月17~20日召开的2022亚太消化疾病周大会暨中华医学会第二十二次全国消化系病学术会议上，河北医科大学第三医院南月敏教授以“肝细胞癌靶向及免疫治疗与肝损伤管理”为题进行了精彩的学术报告，医脉通对主要内容进行了汇总，以飨读者。

南月敏教授

• 河北医科大学第三医院中西医结合肝病科主任

• 主任医师，医学博士，教授，博士生导师

• 河北省高层次人才，享受国务院特殊津贴专家

• 主要从事于慢性肝病发病机制、新型诊断技术及中西医结合优化治疗方案研究

• 现任中华医学会肝病学分会候任主任委员

• 中国肝炎防治基金会第五届理事会理事

• 中国中西医结合医师协会第一届肝病专家委员会副主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤代谢委员会副主任委员

• 中国民族医药学会肝病学/传染病学分会常务理事

• 河北省医学会第七届理事会理事

• 河北省医学会肝病学分会第一、第二届主任委员

• 河北省医师协会肝病学分会主任委员

• 河北省中西医结合学会肝病专家委员会主任委员

• 河北省免疫学会感染免疫专家委员会主任委员

• 中华肝脏病杂志副总编辑/中华临床感染病杂志副总编辑

• Frontiers in Oncology 副主编

• 承担国家级及省部级课题26项/获河北省科技奖16项

• 发表SCI、中华系列/核心期刊论文260余篇，主编/参编著作13部

一、HCC靶向治疗及免疫治疗药物研发迅猛，临床广泛应用

近年来，国内外指南均推荐靶免治疗作为一线优选治疗方案之一。欧洲肿瘤内科学会发布的《肝细胞癌系统治疗推荐意见》、美国国立综合癌症网络发布的《肝胆癌临床实践指南》、中国临床肿瘤学会发布的《原发性肝癌诊疗指南》以及国家卫生健康委员会新发布《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》：

• 均优先推荐阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）联合贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）为不可切除HCC一线治疗方案。

• 中国指南新增一线推荐方案：基于ORIENT-32、RESCUE、HIMALAYA等研究，推荐信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似物，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗，度伐利尤单抗+曲美木单抗。

• 《BCLC预后预测和治疗推荐策略（2022版）》推荐晚期HCC一线选择方案为度伐利尤单抗（PD-L1单抗）+曲美木单抗（CTLA4单抗）。

HCC靶向药物及免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗进展见图1。

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图1 HCC靶向药物及ICIs治疗进展

此外，靶免治疗也可作为转化降期治疗的重要选择之一。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》提出，抗血管生成药物、或靶向治疗药物联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一。

二、HCC靶向治疗药物常见肝功能及相关损伤

所有靶向药物均有不同程度的肝损伤。常见不良反应为转氨酶异常、高胆红素血症，占比约为15%~35%；此外，3级以上不良事件占比为2%～11%；部分患者可出现低蛋白血症、腹水等。根据上述情况，美国卫生及公共服务部公布的常见药物不良反应分级评价标准（CTCAE 5.0）将不良反应分为1~5级（表1）。

表1 常见药物不良反应分级评价标准（CTCAE 5.0）

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注：AE，adverse event，不良事件*工具性日常生活活动指做饭、购买衣物、使用电话、理财等**自理性日常生活活动指洗澡、穿脱衣、吃饭、盥洗、服药等，并未卧床不起

三、基于ICIs的HCC免疫联合治疗及相关肝损伤

ICIs联合靶向治疗是目前的趋势。《基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2021版）》提出，ICIs治疗的适应人群如下：

• 具备良好的肝功能储备

○ 肝功能Child-Pugh分级：A~B/≤7分

○ ECOG体力活动状态评分：0~1分

○ 病毒性肝炎患者同时抗病毒治疗

• 无外科手术指征的晚期HCC

• 甲状腺功能得到充分控制

• 血液学和脏器功能良好（见表2）

表2 血液生化指标及范围

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注：ALB，albumin，白蛋白；ALT，alanine aminotransferase，丙氨酸氨基转移酶；AST，aspartate aminotransferase，天冬氨酸氨基转移酶；TBil，total bilirubin，总胆红素；SCr，serum creatinine，血清肌酐；CCr，肌酸肌酐清除率

ICIs导致肝损伤可能的机制包括：

• ICIs诱导T细胞活化及浸润，导致肝细胞免疫性损伤、坏死性炎症。

• 药物代谢所致肝毒性。

• 遗传因素：ICI相关性肝毒性（ICI-induced immune-mediated hepatitis, IMH）发生发展中起着重要作用。

ICIs肝损伤的影响因素包括药物类别和基础疾病状态：

• 药物类别

○ CTLA-4相关肝毒性的发生率高于PD-1/PD-L1。

○ PD-1、PD-L1引起肝损伤发生率为5%~15%，3/4级AE发生率为1%~6%。

○ CTLA-4引起肝损伤达55%，3/4级AE发生率为25%。

○ 联合用药发生率增高（25%~30%），≥3级免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）发生率约为15%。

• 基础疾病状态

○ HCC患者肝损伤发生率及严重程度均高于肝外恶性肿瘤。HCC肝损伤发生率为9%，3级irAEs发生率为4%；肝外恶性肿瘤肝损伤发生率为4%~7%，3级以上irAEs发生率为1%。

○ 自身免疫性疾病：71%患者出现原发病活动或新发irAEs。

○ 慢性病毒性肝炎：3级以上irAEs多于非病毒性肝病（28% vs 6%）。

四、IMH的诊断及鉴别诊断

在ICIs应用过程当中，应当注意IMH的发生。IMH的诊断要点如下：

• 常规诊断

○ RUCAM量表。

○ ICIs治疗后4~12周/1~3个疗程。

○ IMH发病到肝酶正常时间为8~104天。

○ 除外其他诊断（病毒性肝炎，其他基础肝病）。

○ 再次应用ICIs可能会导致IMH复发。

• 肝组织学表现

○ 急性肝炎伴有小叶炎症和嗜酸性小体。

○ 小叶中心坏死。

○ CTLA-4：肉芽肿性肝炎，CD8+T淋巴细胞。

○ PD-1/PD-L1：小叶性炎症、汇管区周围和小叶中心坏死，CD8+和CD4+T淋巴细胞。

对于自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）相关HCC患者，需注意IMH与AIH的鉴别。表3总结了两者的鉴别及治疗要点。

表3 IMH与AIH的鉴别要点

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注：GGT，gamma glutamyl transpeptidase，谷氨酰转肽酶；ALP，alkaline phosphatase，碱性磷酸酶

五、靶免相关肝损伤的治疗

靶免相关肝损伤的常规治疗方法如下：

• 停药：及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。

• 停药标准：下述标准是美国食品药品监督管理局在药物临床试验中建议的停药标准。出现下列情况之一建议考虑停药：

○ 血清ALT或AST>8 x ULN；

○ ALT/AST>5 x ULN，持续2周；

○ ALT/AST>3 x ULN，且TBil>2 x ULN或国际标准化比值（international normalized ratio，INR）>1.5；

○ ALT/AST>3 x ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（>5%）。

• 药物治疗

○ 重型成人患者可选用N-乙酰半胱氨酸，临床越早应用效果越好。成人一般用法：50~150 mg/kg/d，总疗程不低于3d。

○ 糖皮质激素应仅限于超敏或自身免疫征象明显、且停用抗肿瘤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者。

○ 异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型肝损伤。

○ 轻-中度肝细胞损伤型和混合型肝损伤，炎症较重者可服用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可服用水飞蓟素。胆汁淤积性药物性肝损伤可选用熊去氧胆酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸。

对于靶向药物相关肝损伤的管理，图2总结了其管理流程。

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图2 靶向药物相关肝损伤管理流程

对于irAEs，其严重程度分级及糖皮质激素应用分层处理见表4。

表4 irAEs严重程度及糖皮质激素应用分层处理

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综上，图3总结了HCC应用靶免治疗肝损伤的管理流程。

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图3 HCC应用靶免治疗肝损伤管理流程

六、小结

肝癌严重危害人类健康，靶向及免疫治疗为不可切除和晚期HCC患者带来更多的选择，多个联合方案被推荐为一线治疗选择。在进行靶免治疗前应充分评估患者基础情况，选择合适的治疗方案。靶免治疗导致严重肝损伤相对少见（<2%），多可经保肝治疗缓解并可再次应用靶向药物及/或ICIs抗肿瘤治疗。随着更多靶免联合方案的应用，治疗相关不良反应亦引起重视，及时发现及处理免疫相关重症肝炎等，是挽救患者生命的必要策略之一。