2014年11月19日，人们期待已久的IMPROVE-IT试验结果在美国心脏协会（AHA）年会上公布。39个国家的1159家医院参与了这项研究；共入组≥50岁的18144例发病10天内的急性冠状动脉综合征患者，随机分配接受辛伐他汀加胆固醇吸收抑制剂依折麦布10 mg/d或辛伐他汀加安慰剂治疗；随访9年（中位数6年）；两组的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别降至54 mg/dL和69 mg/dL；辛伐他汀联合依折麦布的组合预后终点比单用辛伐他汀组相对危险减少6.4%（P=0.016），绝对风险减少2%，每治疗50个患者可减少一个事件，卒中减少20%，心肌梗死减少10%，显著减少心血管病死亡，联合使用他汀和依折麦布安全，不增加肝脏和肌肉不良反应。

IMPROVE-IT试验的学术和临床意义是什么？它将对指南产生什么影响？

一、坚持百年胆固醇学说不动摇

IMPROVE-IT试验进一步证实，不论用高强度他汀，还是他汀联合依折麦布，能将LDL-C降的再低一点，改善动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）预后效果更好一些，进一步延展了相关研究荟萃分析所获得的LDL-C与ASCVD事件相关的线性关系。

降低心血管事件主要归因于LDL-C的下降，而非多效性（包括抗炎症作用）。

4S为代表的5项具有里程碑意义的他汀试验，揭开了他汀时代和他汀革命的序幕。它们的设计都是中等强度剂量他汀（辛伐他汀20-40mg对等剂量）与安慰剂的对照，可使LDL-C水平下降30％-40%，不但减少致命和非致命心肌梗死和卒中，而且显著降低了总死亡率——这是他汀类药物根本不同于更早期降脂药物（如烟酸或贝特类）之处，从而奠定了他汀类药作为降脂药物防控ASCVD的核心地位。

在此基础上，研究者与研制他汀类药物企业基于共同兴趣，开始开展强化降脂可否更多获益的探索。最经典的试验有4个——TNT、PROVE-IT、IDEAL和A to Z，两个针对稳定性冠心病，两个针对ACS；两个结果为阳性，两个结果为阴性。为解释这些不同类和不同剂量他汀对比研究的结果，人们试图用降LDL-C以外的他汀多效性，尤其是他汀的抗炎症作用来回答相关问题。这既是学者的兴趣，也是制药企业市场营销的巨大商机，现在迫切需要正本清源，拨乱反正。

正当强化降脂研究方兴未艾之际，ATP-III和国际动脉粥样硬化学会新建议的起草专家组长Grandy明确指出，他汀临床试验的“变脸”——强化他汀试验的主要预后终点都不再是总死亡率，而是包含多种组分的组合终点，包括若干较软的临床终点。

他汀类降LDL-C的瓶颈是量效关系，其降LDL-C、改善预后的主要和基本作用来自常规中等强度剂量；此基础上剂量加倍，降LDL-C的疗效仅增6%，而且剂量增大，不良反应明显增多。如果他汀类药物改善预后的获益主要来源于其降LDL-C的力度，强化降脂试验组间降LDL-C的差别必须足够大，汇总分析所有强化他汀研究的结果表明，这种差别大约需达到20%左右。TNT是阿托伐他汀两个极端剂量（80mg和10mg）的对比，最大剂量是最小剂量的8倍，其间剂量3次翻倍，降LDL-C的差别为18%，接近20%；PROVE-IT对比阿托伐他汀80mg和普伐他汀40mg（恰相当于阿托伐他汀10mg）；IDEAL对比的是阿托伐他汀80mg和辛伐他汀20mg-40mg，而辛伐他汀40mg降LDL-C强度相当于阿托伐他汀20mg，两者间仅有两次剂量翻倍，降LDL-C力度差别仅可能达到12%；A to Z对比的是辛伐他汀80mg和20mg-40mg，两组间降LDL-C的差别更小；赵水平等人进行的CHILAS研究对比不同剂量阿托伐他汀组间降LDL-C幅度的差别仅6%，因而均为阴性结果。

IMPROVE-IT设计者的研究依据是在他汀基础上加用依折麦布可使LDL-C进一步下降20%，实际的试验结果极为接近20%。

强化降脂更多的获益来自LDL-C的足够下降，而非抗炎作用。

反思HPS-2 THRIVE的阴性结呆，除了表明通过烟酸升高高密度脂蛋白胆固醇未能在降LDL-C基础上进一步降低ASCVD事件外，很可能是在使用他汀、必要时加用依折麦布后，烟酸不可能把LDL-C进一步下降20%。

二、他汀类以外降LDL-C药物的重大突破

在4S之后，历经20年，终于改变了他汀类药物一花独放的局面，不同机制的降LDL-C药物依折麦布终于有了临床随机试验（RCT）的证据。无论对医生，还是对患者都增加了更多的用药选择。联合用药有益于提高降LDL-C的达标率，也可能更为安全，不能耐受他汀或不能耐受达标所需剂量他汀的患者有了新的选择。现有的他汀与依折麦布的固定剂量复方制剂也会有更广阔的临床应用。

基于HPS-2 THRIVE所示，使用同样他汀剂量，中国患者的不良反应为欧洲患者的10倍，再综合考虑成本，中国医生会更多考虑中小他汀剂量与依折麦布联合用药。

三、是否需要修改LDL-C的治疗目标？

是否需要修改LDL-C的治疗目标？当今必要性不大，仍可保持将高危、极高危患者的LDL-C降至＜70mg/dL。但IMPROVE-IT的积极意义在于，临床医生如看到他汀治疗后患者LDL-C水平降至50mg/dL左右时，应放心继续用药，可主动告知患者不要减量或停药。IMPROVE-IT中有一定数量的患者LDL-C降至40mg/dL——ACC/AHA新指南设定的警戒线，这些患者的安全性与效果如何，人们期盼这一亚组分析的结果。至少美国国家脂质协会（NLA）并不认同ACC/AHA建议的警戒线，认为即使LDL-C降至＜40 mg/dL，如患者耐受良好，并不一定减少他汀剂量或停药。IMPROVE-IT全面肯定回答了研究者事先提出的三个问题：

1、胆固醇吸收抑制剂依折麦布与他汀合用与单用他汀相比能否进一步减少ASCVD事件？

2、在ASCVD二级预防中，把LDL-C从目前推荐的70mg/dL进一步降至50mg/dL能否进一步获益？ LDL-C更低一些是否更好？

3、他汀联合依折麦布是否安全？

四、IMPROVE-IT试验为何历时9年？

IMPROVE-IT试验设计为事件驱动（Event-driven），需发生5247个预先估计的临床终点事件。和目前国际其他ASCVD临床试验（包括牛津与中国合作的ACE试验）一样，在试验进行中实际出现事件的速度大大慢于研究者预先统计学估算。这对研究者是巨大挑战，但对社会和广大患者是巨大利好。这种现象表明，循证用药和预防措施取得了明显成效。美国1999-2011年12年间，最大的变化是ASCVD急性发作（卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛和心力衰竭急性发作）显著减少，支架、冠状动脉旁路移植术和反复住院减少。

一个历时9年，期间经历数次干扰试验的重大临床事件，能够保持低的患者脱落率，完成一个令人信服的质控良好的研究，我们向研究者致敬。Eugene Braunwald教授为主要研究者的哈佛TIMI团队确是过得硬的连队过得硬的兵！

我们曾受到过降压药物降压以外多效性作用的巨大干扰。直到上世纪末，我们才达成重要共识：降压是硬道理。近15年来，在他汀多效性尤其是抗炎症作用巨大浪潮冲击下，我与中国的血脂专家团队在诸骏仁教授领导下，坚持了百年胆固醇学说，从未动摇过。今天，我们欣喜看到，IMPROVE-IT有力证明了胆固醇学说的回归，降LDL-C是硬道理。

来源：胡大一教授新浪微博