对于复发转移性胃肠间质瘤（GIST）患者，一线伊马替尼治疗可以带来显著生存获益，但大多数患者都会因继发耐药而复发，多线治疗进展的GIST患者耐药问题更为突出。新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞派替尼凭借独特的作用机制和卓越的疗效，获得CSCO指南推荐用于晚期GIST的四线和二线治疗，为耐药患者带来希望之光。本期医脉通邀请湖北省肿瘤医院叶盛威教授团队分享两例KIT外显子11+17突变晚期GIST诊疗病例，一例患者在多次耐药后经瑞派替尼治疗仍获得6个月无进展生存期（PFS），另一例患者经二线瑞派替尼治疗，PFS超22个月。

病例提供者

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【病例一信息】

患者基本情况

患者，男，51岁。2008年5月，因体检发现盆腔肿物于当地医院就诊。

外院治疗经过：

➤2008年5月，外院体检发现盆腔肿物一周，遂行剖腹+盆腔肿块切除术，诊断（直肠）GIST，c-KIT 11突变。术后给予伊马替尼400mg/d，2年后自行停药。

➤2014年12月，外院MRI 检查发现复发，继续行伊马替尼400mg/d治疗。

本院治疗经过

➤2015年8月，于本院行复发灶切除术，病理诊断（直肠）GIST，约3.8*4.0*4.2cm，核分裂10个/50HPF。基因检测为：c-KIT 11外显子557-558位密码子杂合性缺失，c-KIT 17突变（823位密码子TAT[Tyr]突变为GAT[Asp]）。

➤2016年10月，行舒尼替尼37.5mg治疗。

➤2018年3月，复查示肝转移，盆腔复发，遂给予瑞戈非尼120mg，并行肝介入治疗（TACE）。

➤2018年11月，再次行盆腔病灶切除术，术后基因检测为c-KIT 11和17突变。

➤2019年1月，给予伊马替尼400mg治疗。

➤2019年6月，再次腹腔盆腔复发，进行瑞戈非尼120mg治疗。

➤2020年4月，复查示盆腔病灶增大，进行伊马替尼600mg治疗。

➤2021年8月，病情再次进展，换用瑞派替尼150mg/d治疗。治疗期间安全性良好，仅发生1级脱发、肌痛，无2级以上不良反应。2022年2月，复查发现肝脏多发转移瘤，较前增多，提示疾病进展，PFS 6个月。患者因经济原因未行瑞派替尼加量治疗，遂换用舒尼替尼。后因肝转移灶出血，在肝胆胰外科行介入治疗，之后患者病情加重于2023年5月去世。

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图1 瑞派替尼治疗前后疗效评估

诊疗过程总结：

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图2 病例一诊疗经过

【病例二信息】

患者基本情况

患者，女，52岁。2016年3月，患者因进食后左侧中腹部隐痛不适于当地医院就诊，腹部CT检查提示空肠进段管壁增厚并管壁缘团块影考虑肿瘤，患者来我院进一步检查及治疗。

诊疗经过

➤2016年4月8日，患者行剖腹探查术，术中见空肠起始部肿瘤，侵犯小肠系膜及腹主动脉，肝方叶可见肿瘤性病变，行小肠肿瘤切除术。病理诊断（小肠）GIST，约8.5*8*6cm，伴肝转移，核分裂35个/50HPF。基因检测：c-KIT 11外显子p.k558_G565delinsR突变，c-KIT 17外显子p.Y823D突变，BRCA2 p.E2769突变。

➤术后给予伊马替尼400mg/d，2020年1月自行停药。

➤2020年10月，患者出现腹痛，检查肿瘤进展，恢复伊马替尼治疗。

➤2021年10月，院内复查MRI，肿瘤明显进展，于11月换用瑞派替尼150mg/d，应用至今，期间定期复查，病情稳定。

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图3 瑞派替尼治疗期间的疗效评估

诊疗过程总结：

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图4 病例二诊疗经过

专家点评

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GIST以胃部原发多见，其次是小肠、结直肠等，主要由c-KIT或PDGFRA基因活化突变驱动，靶向药TKI是晚期GIST患者主要的治疗手段。病例一中患者于2008年确诊为直肠GIST，c-KIT 11突变，该突变对伊马替尼较为敏感，遂患者在术后接受伊马替尼治疗。不幸的是，患者于2014年底复发，后续行复发灶切除术，基因检测提示继发c-KIT 17突变。之后患者经过多次舒尼替尼、瑞戈非尼、伊马替尼治疗后均发生进展，此时患者面临极为复杂的耐药困境。

既往研究表明，随着治疗线数的增加，晚期GIST患者的PFS越来越短，瑞戈非尼三线治疗的中位PFS仅为4.8个月^1-4。而瑞派替尼凭借其同时抑制“开关口袋”和“活化环”的双重作用机制，可以广泛抑制KIT和PDGFRA突变，克服耐药，在INVICTUS研究⁵中的四线及以上治疗获得了6.3个月的中位PFS。可以说，瑞派替尼的出现打破了随治疗线数增加晚期GIST患者PFS越来越短的趋势。病例一患者c-KIT 11+17突变，在多次耐药后接受瑞派替尼150mg qd治疗，仍获得6个月PFS，与INVICTUS研究5结果一致，且治疗期间安全性良好。目前瑞派替尼是首个且唯一获批的GIST四线治疗药物，也是国内外指南推荐的四线标准治疗选择。其实，瑞派替尼150mg qd治疗进展后加量至150mg bid治疗仍可带来持续获益，这也是国内外指南推荐的晚期GIST的后线治疗选择之一。遗憾的是，病例一患者当时因经济原因并未接受瑞派替尼加量治疗。随着今年瑞派替尼纳入医保，大幅提升了药物可及性，有望让更多晚期GIST患者能够用得上、用得起这种安全有效的药物。

除了四线及以上治疗，瑞派替尼在晚期GIST二线治疗中的应用也受到研究者和临床医生越来越多的关注。如病例二患者，初诊即为小肠GIST伴肝转移，c-KIT 11+17突变，经伊马替尼辅助和一线治疗进展后，换用瑞派替尼二线治疗取得PFS超22个月的显著疗效。INTRIGUE研究⁶也表明，瑞派替尼二线治疗伊马替尼耐药GIST患者的疗效与舒尼替尼相当，同时具有更好的耐受性；在KIT外显子11突变人群中，瑞派替尼治疗组显示出PFS更长的趋势，中位PFS为8.3个月 vs. 7.0个月（HR=0.88, 95%CI 0.66-1.16; P=0.36），且客观缓解率（ORR）更高（23.9% vs. 14.6%; 名义上的P=0.03）。基于此，2022年CSCO GIST指南推荐瑞派替尼作为晚期GIST患者的二线治疗之一（II级推荐，IA类证据）。

不仅如此，INTRIGUE研究ctDNA分析⁷结果显示，在KIT外显子11+17/18突变的GIST患者中，瑞派替尼较舒尼替尼具有更好的PFS（14.2个月 vs. 1.5个月; 风险比[HR],0.22; 95%CI, 0.11-0.44; 名义上的P<0.0001）、ORR（44.4% vs. 0%; 缓解差[RD],44.4%; 95% CI, 23.0-62.7; 名义上的P=0.0001）和总生存期（OS，不可估计[NE] vs. 17.5个月; HR,0.34; 95% CI, 0.15-0.76; 名义上的P=0.0061）。因此，最近一项3期、随机、多中心、开放标签的INSIGHT研究8正在进行中，旨在比较瑞派替尼 vs. 舒尼替尼治疗伊马替尼经治KIT外显子 11+17/18突变晚期GIST患者的疗效。综上，鉴于瑞派替尼在KIT外显子11+17突变GIST患者二线治疗中的卓越表现，病例一患者若能在早期二线接受瑞派替尼治疗，或许能够带来更大的获益。