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导语

家族性肺纤维化(familial pulmonary fibrosis ,FPF)指在家族中至少两个一级或二级家庭成员患有纤维化间质性肺疾病(interstitial lung disease ,ILD)。研究表明，特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)患者家族患病率增加10倍，提示了肺纤维化的遗传易感性。而对ILD家族聚集性的初步研究发现端粒稳态和表面活性剂稳态相关基因的突变。这些研究表明，家族中遗传疾病表型不限于IPF，而包括系列潜在的进行性肺纤维化谱系，包括非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎和类风湿关节炎相关ILD。

尽管FPF的基因测序已被部分国家纳入常规临床实践，但许多医学中心仍尚未将基因测序纳入ILD的检查服务，目前也未建立相关国际共识。而近期，欧洲呼吸学会（ERS）发布了关于FPF的声明，由多学科专家组成的国际工作组回顾了1945年至2022年之间家族性肺纤维化的相关文献，并就FPF患者及其亲属的基因测序、临床管理和筛查问题达成共识，以下为声明要点一览。

1. 哪些患者可以从基因测序和临床咨询中受益?

在以下临床情况下，工作组成员通常提议进行基因测序：

● 患有纤维化性ILD的患者和存在一个/多个患有纤维化性ILD的一级或二级家庭成员的患者

● 亲属携带已知会导致ILD的致病/可能致病性变异体的患者

● 疑似短端粒综合征的患者(表1)

● 50岁前患有特发性纤维化ILD的患者

短端粒综合征 (2).png

2. 关于FPF的自然史有何已知信息?

成人的家族性或单基因纤维化ILD通常是进展性的，与不良预后相关。儿童中的ILD通常是单基因型的，病程取决于所涉及的基因及突变。

3. 通常检测哪些基因?

端粒和表面活性剂相关基因通常被分析。其他基因的靶向基因测序可根据表型具体讨论。

4. 端粒长度测量的证据是什么?

端粒长度有时可为基因测序提供额外的信息，有时在疑似端粒相关疾病时进行。

5. 常见遗传变异(多态性)在诊断检查中的作用是什么?

大多数工作组成员没有将与IPF或FPF相关的常见遗传变异纳入遗传学诊断检查中，这有待进行新的研究探索。

6. FPF的最佳治疗方案是什么?

对于患有IPF或进行性肺纤维化的患者，包括患有FPF或已知单基因病的患者，工作组同意目前国际指南推荐的抗纤维化药物的应用。工作组成员将酌情考虑对单基因病或FPF患者进行肺移植。对于短端粒综合征患者，移植后免疫抑制方案应仔细监测，并在需要时进行调整。（单基因病：又称孟德尔遗传病，指由单个基因的一个或多个突变引起的疾病，如囊性纤维化。）

7. 哪些家庭成员具有基因测序资格?

对于已证实患有单基因病的家庭，工作组支持根据国家指令或立法进行基因测序。

8. FPF相关家庭成员可考虑进行哪些临床筛查和随访参数?

大多数工作组成员提议FPF患者的无症状一级亲属进行定期临床评估，以进行(早期)ILD识别。目前随访频率尚未明确。在临床实践中，大多数工作组成员建议所有FPF患者的一级亲属在出现持续的呼吸道症状(如呼吸困难或咳嗽)时，至少进行胸部CT扫描和肺功能检查。

大多数工作组成员对短端粒综合征患者的一级亲属进行了全血细胞计数和肝酶评估。FPF患者的一级亲属都应当避免所有已知的肺纤维化危险因素，如吸烟或其他吸入性暴露因素。

参考资料:

Borie R, Kannengiesser C, Antoniou K, et al. European Respiratory Society statement on familial pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2023 Mar 16;61(3):2201383.