套细胞淋巴瘤（MCL）是一种较为少见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的难治愈性特征，预后不良¹。布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）是MCL二线挽救治疗优选，但目前一、二代BTKi均为共价BTKi（cBTKi），长期应用存在耐药风险和房颤、房扑等心血管不良事件，限制了其应用^2,3。Pirtobrutinib是新一代的非共价（可逆）、高选择性BTK抑制剂，基于全球1/2期BRUIN研究，已先后获美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局(EMA)批准用于既往经BTKi治疗的成人复发/难治（R/R） MCL患者⁴。

近期，万众瞩目的国际学术盛会第65届美国血液学会（ASH）年会盛大举行，此次会议上公布了Pirtobrutinib关键性BRUIN研究的最新随访结果，也首次公布了Pirtobrutinib治疗中国MCL患者的核心研究——Ⅱ期JZNJ研究（NCT04849416）的相关数据。医脉通特邀中山大学附属肿瘤医院淋巴瘤中心黄慧强教授进行解读与点评，详细内容整理如下。

[[[expert-person]]]

微信图片_20231225192445.png

黄慧强教授

主任医师、教授、博士生导师

中国老年保健协会理事

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会主委

中国初级卫生保健基金会粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

CSCO甲状腺癌专委会名誉主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委

广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委

MCL治疗尚存未尽之需，亟需高效低毒新药

MCL约占NHL的6%~8%，兼具侵袭性和难治愈性特征，容易反复复发，是B细胞淋巴瘤中预后较差的亚型之一^1,5。患者中位诊断年龄为60岁左右，老年患者往往伴有多种合并症、体能状态不佳，无法耐受一线治疗中的大剂量化疗或自体造血干细胞移植（ASCT）⁶。除了体能状态不佳，母细胞型/多形性细胞形态、TP53突变、Ki-67指数≥30%等也是MCL预后不良的高危因素⁷。

尽管BTKi是MCL二线挽救治疗优选，但由于国内已上市的BTKi均为cBTKi，通过与BTK蛋白的C481位点共价结合发挥抑制B淋巴细胞增殖作用，C481残基突变会导致耐药发生，从而导致患者治疗失败，此外其出血及房颤、房扑等心血管不良事件也备受临床医生关注。对BTKi耐药患者后续的治疗选择有限，预后较差，中位总生存期（OS）不足10个月⁸。

因此，MCL治疗复发后亟需高效低毒的药物，帮助患者在后线治疗中再次获得缓解，以改善生存预后。

BRUIN研究新数据亮相ASH，Pirtobrutinib有望解决BTKi耐药难题

Pirtobrutinib作为一种高选择性、非共价（可逆）BTKi，不同于cBTKi，不依赖于结合位点的氨基酸序列，主要通过非共价阻断BTK的ATP结合位点，能够同时抑制野生型和C481突变型BTK，并可能使其形成非激活的构象，来发挥抗肿瘤效应⁸。

640 (10).png

图1 Pirtobrutinib（A）与cBTKi（B）的作用机制差异⁹

本次ASH会议公布了BRUIN研究延长随访结果，显示Pirtobrutinib长期应用安全性良好，Pirtobrutinib也是首个在既往经cBTKi治疗后的R/R MCL中表现出持久疗效的BTKi¹⁰。

该研究共纳入152例既往经cBTKi治疗的R/R MCL患者，患者中位年龄为70岁，80%患者显示中危或高危sMIPI评分¹⁰。中位既往治疗线数为3，大部分患者既往接受过抗CD20单抗（96.7%）、化疗（90.1%）的治疗。在具有生物标志物可评估高危患者群体中，50%（30/60）存在TP53突变，71%（45/63）Ki-67指数≥30%¹⁰。

结果显示，Pirtobrutinib治疗既往经cBTKi治疗的R/R MCL，独立评审委员会(IRC)评估的总体缓解率（ORR）可达49.3%，包括15.8%的完全缓解（CR）率和33.6%的部分缓解（PR）率。在128例因疾病进展（PD）停用cBTKi的患者和21例因毒性/其他原因停药患者的ORR分别为43.0%和90.5%。

中位随访24个月时，既往经cBTKi治疗患者中，Pirtobrutinib的中位缓解持续时间（DOR）为21.6个月，中位无进展生存期（PFS）和OS分别为5.6个月和23.5个月。亚组分析显示，高危患者（包括Ki-67指数≥30%和TP53突变等因素）也有较多能通过Pirtobrutinib治疗获得缓解，中位DOR均超过1年（表1）。若患者既往未经cBTKi治疗，可获得更高的ORR（85.7%）和更持久缓解（24个月和12个月DOR率均为90.0%）。

表1 既往经cBTKi治疗后的R/R MCL患者高危亚组的ORR和DOR情况¹⁰

在MCL队列（n=166）中，最常见的治疗期间不良事件（TEAE）为疲劳（31.9%）、腹泻（22.3%）和呼吸困难（17.5%）。最常见的≥3级TEAE为感染（19.9%），很少出现≥3级出血（2.4%）以及任何级别的房颤/房扑（3.6%）。总体而言，仅5%患者因治疗相关不良事件（TRAE）降低用药剂量，仅3%因TRAE而停药。

JZNJ研究结果重磅公布，Pirtobrutinib在中国MCL患者中同样表现良好

Pirtobrutinib在全球BRUIN研究中已展现出令人鼓舞的疗效和良好安全性，其在中国患者是否也具有良好表现呢？2021年，一项仅在中国开展的Ⅱ期、开放标签、多中心临床研究——JZNJ研究（NCT04849416）启动，旨在探索Pirtobrutinib单药治疗B细胞恶性肿瘤的有效性和安全性。

研究分为3个队列，分别为既往经BTKi治疗且基线具有可评估病灶的非母细胞型MCL患者、既往经BTKi治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者、不符合前两者的MCL或CLL/SLL患者以及其他B细胞NHL患者，全体患者均接受Pirtobrutinib（200mg qd）持续治疗至疾病进展或出现不可接受的副作用，主要研究终点为独立审查委员会（IRC）评估的ORR，次要终点包括DOR、PFS、OS和安全性¹¹。

图2 JZNJ研究设计¹²

本次ASH会议首次重磅公布了该研究在既往经cBTKi治疗的中国MCL患者中的疗效数据，以及全体患者中的安全性数据（n=87）。截至2023年4月10日，JZNJ共纳入39例MCL患者，其中主要分析集（PAS）包含28例既往经cBTKi治疗、基线具有可测量病变、非母细胞型MCL患者，中位既往治疗线数为3.0（范围1-8）；疗效分析集（EAS）则扩展纳入所有经cBTKi治疗的MCL患者（35例）。大多数患者既往接受过化疗（96.4%）和抗CD20单抗（85.7%）的治疗^11,12。

结果显示，Pirtobrutinib在既往经cBTKi治疗的中国MCL患者中显示出具有临床意义的、持久的疗效。在PAS中，IRC评估的ORR达71.4%（95%CI，51.3-86.8），其中CR率和PR率分别为14.3%和57.1%¹²。除了带来令人鼓舞的高缓解率，治疗获得缓解的患者可持久缓解，截止2023年4月10日，中位DOR未达到，6个月的DOR率为66.02%¹²。

Pirtobrutinib带来的高效、持久的缓解也有望转化为患者的生存获益，中位PFS为9.43个月，中位OS为15.47个月。

表2 两项研究的重要终点数据^10,12

在安全性方面，Pirtobrutinib耐受性良好，在中国患者中未显示出新的安全性信号。87例患者中，最常见的TEAE为中性粒细胞减少（40.2%，25.3%≥3级）、贫血（31%），胆红素升高（23.0%，2.3%≥3级）。对于临床医生担忧的BTKi相关心血管不良事件，Pirtobrutinib治疗的出血发生率为19.5%，但大多轻微（仅2.3%≥3级），未发生房颤/房扑事件。很少患者在此期间因TRAE停药（仅有3.4%，与BRUIN研究相近[3%]），由此可见，即使在经多线治疗的患者中，Pirtobrutinib依然具有良好的安全性和耐受性，为患者接受长期的持续治疗奠定了基础。

小结

BTKi的耐药性是目前亟待解决的难题，目前针对BTKi耐药患者的治疗方法较少，新一代非共价BTKi Pirtobrutinib在多项研究中展现出良好的疗效和安全性，未来有望成为MCL可及的治疗选择。

大咖点评

[[[expert-person]]]

黄慧强教授 MCL是B-NHL预后较差的亚型之一，随着BTKi的问世，MCL治疗成功开启“chemo-free”模式，一二代cBTKi陆续获批上市，BTKi已经成为MCL的重要治疗药物¹。但cBTKi长期应用时，C481结合位点存在突变风险，耐药性难题亟待解决，并且脱靶效应引发的出血及心血管不良事件也成为临床医生应用BTKi时重点关注的方向。

不同于国内已上市的BTKi，Pirtobrutinib独特的非共价结合机制以及对BTK的高选择性，有望克服cBTKi耐药性、提升疗效，减少脱靶效应。我们看到本次ASH会议上公布的BRUIN研究更新结果及首次公布的中国2期JZNJ研究结果中，Pirtobrutinib单药治疗既往经cBTKi治疗的R/R MCL兼具优疗效和良好安全性，值得注意的是，高危患者（含TP53突变、Ki-67指数≥30%）虽疗效稍差，依然能从Pirtobrutinib治疗中获益；既往未经cBTKi治疗患者或因毒性/其他原因停用cBTKi的患者，对比cBTKi耐药患者缓解率明显更优，这也提示我们，新药的早线应用或许带来更多临床获益。这些结果均进一步展现了Pirtobrutinib作为一种新型BTKi治疗MCL的应用潜力。近期Pirtobrutinib已在国内申报上市，相信在不久后的将来，Pirtobrutinib将成为MCL可及的治疗选择，为更多中国患者带来新希望。

此外，随着对MCL发病机制认识的逐步深入，发现信号通路异常包括BCR信号通路、PI3K-AKT-mTOR通路、NF-κB通路等可能均参与到了MCL的发生，更多的靶向药物或是新的治疗方式应运而生，从一线BTKi based的chemo-free模式探索，到复发难治的靶向联合治疗的研究等，越来越趋向于寻找更多兼顾有效性安全性的治疗方式，而新一代非共价可逆BTKi Pirtobrutinib的加入，无疑给更多BTKi based的治疗方案提供新的选择和保障。