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全球领域已有数个BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂获批上市，但药物治疗后不断有耐药突变的出现，其中T315I突变是最重要的突变之一，引发的耐药性更是难以克服。ponatinib是目前FDA批准的唯一有效针对T315I突变的药物，在国内也已经获批临床试验。2019年第62届美国血液学会（ASH）年会上，MD安德森癌症中心再一次更新了Hyper-CVAD联合ponatinib一线治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病的长期随访数据。医脉通邀请中国人民解放军总医院的朱海燕教授给大家介绍此系列研究结果，并对此研究进行点评。

专家简介

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朱海燕教授

医学博士，硕士生导师，副教授

中国人民解放军总医院（301医院）副主任医师

《中国医学前沿杂志（电子版）》编委

研究背景

Ponatinib（普纳替尼）是一种强效的第三代BCR-ABL抑制剂，可有效阻滞ABL1基因的T315I突变，该突变是前两代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的常见耐药机制之一。有研究显示，化疗联合ponatinib可有效治疗成人费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)，但其长期安全性和应答的持久性还不明确。

研究方法

新诊断、既往接受化疗±TKIs≤2个疗程的Ph+ ALL成人患者纳入研究。患者每21天接受hyper-CVAD与大剂量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替治疗共8个周期。ponatinib在第1周期的前14天及其余周期中连续每天给予45mg。CD20表达≥20%的患者在前4个周期给予利妥昔单抗治疗，同时接受12剂的预防性鞘内化疗，甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替使用。完全缓解(CR)患者接受ponatinib每日一次联合长春新碱/强的松每月一次维持治疗2年，序贯ponatinib单药长期治疗。由于长期使用高剂量ponatinib的血管毒性，入组37例患者后对方案进行了修改：第2周期时ponatinib减量至30mg，并在获得完全分子学缓解(CMR)后进一步减少至15mg。研究的主要终点为无事件生存期(EFS)，次要终点包括缓解率、总生存（OS）和安全性。

研究结果

86例患者的基线特征见表1。中位年龄为46岁（范围21-80）。20例患者(23%)年龄≥60岁。39例患者(45%)基线时至少有一个心血管危险因素(高血压、糖尿病、血脂异常、冠状动脉疾病和/或外周动脉疾病)。

68例有活动性疾病的患者达到了CR。3个月的CMR率为74%，总CMR率为84%。没有早期死亡患者。18例患者(21%)在首次缓解时接受了造血干细胞移植(HSCT)。

中位随访43个月(范围2-92个月)，61例患者(71%)仍处于缓解状态。3年CR率、EFS率和OS率分别为84%、70%和78%，预计5年CR率、EFS率和OS率分别为84%、68%和73%(图1A -B)。

11例患者(13%)在中位缓解20个月后复发（范围5-64个月）。6例患者复发时使用其他TKI，2例患者未使用TKI，3例患者使用ponatinib。在使用ponatinib的3例复发患者中，2例患者发现E255K ABL1激酶结构域突变，1例患者未发现突变。

6个月的界标分析显示，在首次缓解期未进行HSCT的患者中，OS有改善趋势。接受HSCT的患者3年OS为66% (n=18)，未接受HSCT的患者3年OS为90% (n=57)（P = 0.07）。

该治疗总体耐受性良好，多数不良事件为1-2级。总体上，因不良事件导致37%的患者ponatinib需要减量，最常见的原因包括皮疹(n=7)、肝功能异常(n=5)、胰腺炎(n=3)、深静脉血栓形成(n=2)和血小板减少症(n=2)。9例患者(10%)在CR时发生死亡。改变方案前，有2例与ponatinib相关的心肌梗死导致死亡事件，在使用ponatinib减低剂量方案后，无ponatinib相关死亡事件发生。

结论

在初治Ph+ ALL的患者中，hyper-CVAD 联合ponatinib可使患者产生持久的缓解，CMR率为84%，预计5年OS率为73%。在首次缓解时未进行HSCT的患者中，3年OS率为90%。将有效的新药如blinatumomab加入一线治疗方案，是否可以减少化疗，同时增加缓解深度和无需HSCT即可治愈Ph+ ALL的患者比例，尚需进一步研究。

专家点评

费城染色体（philadelphia chromosome，Ph）是成人急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）最常见的染色体异常，显带分析为t（9;22）（q34;q11），9号染色体长臂上的原癌基因C-ABL易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区（BCR）形成BCR-ABL融合基因。Ph+ ALL有着复发率高、无病生存时间短、预后差等特点。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）一直被认为是治愈Ph+ALL的唯一办法。随着靶向BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，Ph+ALL患者疗效及预后得到显著提高。第一代TKI伊马替尼、第二代TKI尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼以及三代TKIponatinib相继问世。尽管TKI联合化疗在治疗反应方面取得了显著疗效，但频繁的复发、耐药仍然是目前面临的一项挑战。

ponatinib是一种强效、口服、多靶向酪氨酸激酶抑制剂，在抑制ABL方面的效力是伊马替尼的520倍，还可抑制包括对第一、二代TKI无效的T315I突变，目前批准用于二代TKI 治疗失败或者携带T315I突变的CML或Ph+ALL患者。自2015年，德克萨斯大学MD安德森癌症中心对hyper-CVAD联合ponatinib一线治疗Ph+ALL进行了系列报道。

2015年Jabbour E^[1]首次报道了一项单中心2期单臂前瞻性临床研究，37例Ph+ALL患者接受Hyper-CVAD联合ponatinib一线治疗，患者每21天接受hyper-CVAD与大剂量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替治疗共8个周期，ponatinib在第一周期的前14天及其余周期中每天给予45mg。CD20表达≥20%的患者在前4个周期给予利妥昔单抗治疗。完全缓解(CR)患者接受ponatinib每日一次联合长春新碱/强的松每月一次维持治疗2年，序贯ponatinib单药长期治疗。中位随访26个月，2年EFS率为81%，3-4级不良反应包括感染（54%）、转氨酶升高（38%）、血栓事件（8%）、心梗（8%）、高血压（16%）、皮疹（22%）、胰腺炎（16%）。2例患者死于治疗相关性心肌梗塞，1例患者死于败血症相关心肌梗塞。1例患者死于出血、1例患者死于感染，这两例均与治疗无关。

2018年Jabbour E^[2]更新了该项临床研究的数据，76例新诊断的Ph+ ALL患者接受hyper-CVAD联合ponatinib作为一线治疗，方案同前，但因前期研究中长期使用高剂量ponatinib的血管毒性对方案进行了修改：第2周期时ponatinib减量至30mg，并在获得完全分子学缓解(CMR)后进一步减少至15mg。结果显示，中位随访36个月，3年的EFS率为70％，3年OS率76%。最常见的3级或4级不良事件为感染（86％）、氨基转移酶升高（32％）、胆红素升高（17％），胰腺炎（17％）、高血压（16％）、出血（13％）和皮疹（12％）。6例患者在接受治疗过程中死亡，其中3例死于感染，1例死于出血，2例死于与早期使用ponatinib相关的心肌梗死，自ponatinib用药方案调整后未再出现死亡案例。

2019年ASH会议中再次更新了该临床研究的长期随访数据，86例新诊断的Ph+ ALL患者入组，方案同前，总CMR率为84%。中位随访43个月，3年CR率、EFS率和OS率分别为84%、70%和78%。预计5年CR率、EFS率和OS率分别为84%、68%和73%。18例接受HSCT的患者3年OS为66% (n=18)，未接受HSCT的患者3年OS为90% (n=57)（P= 0.07）。因不良事件导致37%的患者ponatinib需要减量，最常见的原因包括皮疹(n=7)、肝功能异常(n=5)、胰腺炎(n=3)、深静脉血栓形成(n=2)和血小板减少症(n=2)。9例患者(10%)在CR时发生死亡。改变方案前，有2例与ponatinib相关心肌梗死导致死亡事件，在使用ponatinib减低剂量方案后，无ponatinib相关死亡事件发生。

该临床试验的长期随访数据显示了hyper-CVAD联合ponatinib一线治疗初治Ph+ ALL的持久有效性及安全性，提高了ponatinib联合化疗在Ph+ ALL一线治疗中的地位。尤其在首次缓解时未进行HSCT的患者中3年OS率为90%，明显高于接受HSCT的3年OS率66%。这一数据动摇了异基因HSCT在治疗Ph+ ALL中的地位，hyper-CVAD联合ponatinib是否真的可以替代HSCT提高完全缓解深度和比例，尚需3期临床试验研究进一步证实。该临床研究的另一个贡献是确定了ponatinib的剂量递减方案及长期维持的安全有效剂量，这一用法明显降低了药物相关心脏不良反应，即保证了用药的有效性，又提高了安全性。

参考文献：

[1]Jabbour E, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Combination of hyper-CVAD with ponatinib as first-line therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2015. 16(15): 1547-1555.

[2]Jabbour E, Short NJ, Ravandi F, et al. Combination of hyper-CVAD with ponatinib as first-line therapy for patients with Philadelphia chromosome-ositive acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a single-centre, phase 2 study. Lancet Haematol. 2018. 5(12): e618-e627.

[3]Short NJ, Kantarjian H, Ravandi F, et al. Long-Term Safety and Efficacy of Hyper-CVAD Plus Ponatinib As Frontline Therapy for Adults with Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. 2019 ASH abstract 283.